Лекарственные формы для парентерального введения заводского производства. Характеристика и ассортимент. Виды упаковок. Марки стекла и полимерных материалов. Требования, предъявляемые к ним. Основные показатели качества. Растворители в технологии парентеральных растворов

План лекции

  1. Лекарственные формы (ЛФ) для парентерального введения заводского производства. Характеристика и ассортимент. Виды упаковок.
  2. Марки стекла и полимерных материалов. Требования к ним. Основные показатели качества.
  3. Организация производства инъекционных ЛФ. Правила GMP. Обеспечение требуемой чистоты помещений. Требования к персоналу, спецодежде, оборудованию. Новые тенденции в технологии чистых помещений (барьерная изолирующая технология). Основные показатели качества.
  4. Растворители в технологии парентеральных растворов.

Требования, предъявляемые к ним.

Инъекционные ЛФ – это ЛФ, вводимые в организм при помощи специальных устройств с нарушением целостности кожных или слизистых покровов.

Впервые подкожное введение было проведено в 1851 году русским врачом владикавказского военного госпиталя Лазаревым.

Специальные стеклянные сосуды (ампулы), рассчитанные на разовый прием вещества, были предложены петербургским фармацевтом проф. А.В. Пелем в 1885 г.

В настоящее время удельный вес парентеральных ЛФ от общего объема готовых лекарственных средств (ГЛС) составляет около 30%.

Изготовление инъекционных ЛФ регламентирует ГФ XIV издания ОФС.1.4.1.0007.15. «Лекарственные формы для парентерального введения».

ЛФ для парентерального применения  стерильные ЛФ предназначенные для введения в организм человека путем инъекций, инфузий или имплантации, с нарушением целостности кожных покровов или слизистых оболочек, минуя ЖКТ.

Достоинства инъекционных ЛФ 1. Быстрое действие лекарственных веществ (ЛВ)

  1. Практически 100% биологическая доступность
  2. Точность дозирования
  3. Возможность введения ЛВ больному, наводящемуся в бессознательном состоянии

Побочные действия инъекционных растворов

  1. Инфицирование пациента
  2. Попадание в организм механических загрязнений (эмболия)
  3. Пирогенные реакции организма
  4. Химическое раздражение тканей (некроз)

Классификация ЛФ для парентерального применения (ГФ XIV издания)

  1. Инъекционные и инфузионные ЛФ (растворы для инъекций/инфузий, эмульсии для инъекций/инфузий, суспензии для инъекций).
  2. Концентраты для изготовления инъекционных и инфузионных ЛФ.
  3. Твердые ЛФ, предназначенные для изготовления инъекционных и инфузионных ЛФ (порошок, лиофилизат, в том числе лиофилизированный порошок).
  4. ЛФ для имплантаций имплантации).

(имплантат,

таблетки

для

Раствор для инъекций (в том числе «гель для инъекций») – водный или неводный раствор лекарственного вещества (ЛВ) или веществ в соответствующем растворителе, предназначенный для инъекционного введения.

Эмульсия для инъекций – эмульсия типа «масло в воде» или «вода в масле», предназначенная для инъекционного введения.

Суспензия для инъекций – суспензия, предназначенная для инъекционного введения.

Раствор для инфузий – водный раствор для внутрисосудистого введения объёмом 100 мл и более.

Эмульсия для инфузий – эмульсия для внутрисосудистого введения типа «масло в воде» объёмом 100 мл и более.

Концентрат для изготовления инъекционных или инфузионных ЛФ – жидкая ЛФ, из которой путем разведения соответствующим растворителем получают инъекционную или инфузионную ЛФ.

Порошок для изготовления инъекционных или инфузионных ЛФ – твёрдая дозированная ЛФ с добавлением или без вспомогательных веществ (ВВ), обладающая свойством сыпучести, предназначенная для изготовления раствора или суспензии для парентерального применения.

Лиофилизат (в т.ч. «лиофилизированный порошок») для изготовления инъекционных или инфузионных ЛФ – твёрдая дозированная ЛФ, полученная методом лиофилизации, предназначенная для изготовления раствора или суспензии для парентерального применения.

ЛФ для имплантации – это ЛФ, предназначенные для имплантации и высвобождающие ЛВ в течение определенного периода времени.

ЛФ для имплантации – это ЛФ, предназначенные для имплантации и высвобождающие ЛВ в течение определенного периода времени.

В зависимости от способа введения инъекционные ЛФ подразделяются на:

  1. подкожные;
  2. внутримышечные;
  3. внутривенные;
  4. внутрисуставные;
  5. внутриcердечные;
  6. внутриполостные;
  7. субконъюктивальные.

Требования, предъявляемые к инъекционным ЛФ

  1. Отсутствие механических примесей
  2. Стерильность, апирогенность
  3. Стабильность, химическая чистота
  4. Удобство применения
  5. К отдельным растворам предъявляется изотоничность, изогидричность, изоионичность в соответствие с требованиями НД.

Для реализации указанных требований необходимо соблюдение особых условий изготовления инъекционных ЛФ, которые предусматривают требования к помещению, производственному оборудованию, персоналу, ЛВ и ВВ, растворителям, укупорочным материалам, организации и проведению технологических процессов.

Данные требования, принципы и правила отражены в нормативной документации (НД):

  1. GMP № 916 от 14.06.2013 «Об утверждении правил организации производства и контроля качества лекарственных средств»;
  2. национальный стандарт ГОСТ № 52249-2009 г.

«Правила производства и контроля качества лекарственных средств».

Данные правила должны соблюдаться всеми предприятиями при изготовлении стерильных ЛФ для обеспечения всех показателей качества на всех этапах производства.

Важной частью технологического процесса инъекционных ЛФ является организация работы в асептических условиях и стерилизация в соответствии с ОФС 1.1.0016.18 «Стерилизация» ГФ XIV издания.

Асептические условия – это условия, исключающие попадание в готовый продукт микроорганизмов и механических частиц. Все помещения или зоны фармацевтического производства в соответствии с действующими требованиями подразделяются на 4 класса чистоты (A,B,C,D).

Таблица 1 Уровни загрязнения различных зон производства в «оснащенном» и функционирующем состоянии

Зоны произ водств а

А В С D

В «оснащенном» состоянии

В функционирующем состоянии

Макс. допустимое

Максимально допустимое число частиц в 1 м3 воздуха >0,5 мкм >5мкм >0,5 мкм >5 мкм

3500

0

3500 350000 3500000 Не опред.

0 2000 20000 Не опред.

3500

0

350000

2000

3500000

20000

кол-во микроорган измов в 1 м3

<1 10 100 200

Таблица 2 Распределение технологических операций в помещениях разных классов чистоты

Класс чистоты

А

В

С

Примеры технологических операций

Выгрузка стерильных флаконов, пробок, колпачков, розлив стерильного раствора, фасовка стерильных порошков во флаконы, предукупорка и укупорка флаконов пробками, сборка стерилизующих фильтров

Приготовление растворов, фильтрование, мойка, сушка и стерилизация ампул и флаконов, выгрузка стерильных флаконов, пробок, кассет с ампулами, стерилизующая фильтрация растворов, розлив стерильных растворов

Мойка и стерилизация вспомогательных материалов (флаконов, пробок, кассет) и их загрузка на стерилизацию, предварительная фильтрация растворов, подготовка стерилизующих фильтров

D

Мойка дрота, выделка ампул

В «чистых» помещениях поддерживают определенную температуру и относительную влажность воздуха путем кондиционирования. Вход в «чистые» помещения осуществляется через воздушный шлюз. Персонал должен работать в стерильной технологической одежде, соответствующей зоне чистоты и особенностям технологических операций.

Контроль условий производства в «чистых» помещениях предполагает наблюдение за физическими параметрами воздушной среды и микробиологический контроль. Контроль воздушной среды складывается из показателей давления воздуха, кратности его обмена, влажности, температуры, наличия механических частиц, типа движения воздуха.

Объектами микробиологического контроля являются исходные, промежуточные и готовые продукты, ВВ и материалы, руки и технологическая одежда персонала, воздушная среда и поверхности помещений и оборудования.

Упаковка, виды упаковок. Марки стекла

Инъекционные ЛФ производятся из стекла – это ампулы, флаконы, шприцы; и в пластмассовых упаковках из полимерных материалов – одноразовые шприцы, шприцтюбики, картриджи для ручек-иньекторов, безыгольные инъекторы, полимерные пакеты, флаконы, гибкие контейнеры.

Сосуды для инъекционных ЛФ подразделяют на две группы:

  1. однодозовые, содержащие определенное количество препарата, предназначенные для однократной инъекции (ампула-шприц);
  2. многодозовые, которые обеспечивают многократный отбор проб из сосуда без нарушения стерильности препарата (флаконы на 50, 100, 500 мл) из стекла и полимерных материалов.

Основным видом упаковки стерильных ЛФ являются ампулы.

Ампулы (от лат. Ampula – небольшая бутыль) распространённый вид одноразовых сосудов. Представляют собой стеклянные сосуды, вместимостью от 1 до 50 мл.

Состоят из корпуса (пулька) и капилляра. Капилляры могут быть ровными или с пережимом, что препятствует попаданию раствора в верхнюю часть капилляра при запайке и улучшает условия вскрытия ампул. На капилляре может быть нанесено цветное кольцо.

Ампулы должны соответствовать форме и размерам, указанным в НД.

Достоинства ампул: 1. позволяют сохранить стерильность однократной дозы ЛФ в порошке, растворе;

  1. обеспечивают стабильность ЛП в течение длительного времени. Стабильность зависит от качества ампульного стекла.

Требования к ампульному стеклу:

  1. бесцветность и прозрачность (необходимы для контроля на отсутствие механических включений);
  2. легкоплавкость  для качественной запайки ампул;
  3. водостойкость;
  4. механическая прочность  необходима при обработке ампул, транспортировке и хранении;
  5. термическая стойкость  способность стекла разрушаться при резких колебаниях температуры.

не

Показатели качества стекла

  1. Щелочестойкость Метод основан на воздействии на образцы стекла площадью 0,10-0,15 дм 2 смеси равных объемов 0,5 М раствора натрия карбоната и 0,1 М раствора натрия гидроксида при кипении в течение 3 ч. Перед испытанием и после воздействия щелочных соединений образцы тщательно моют, высушивают при температуре 140°С до постоянной массы и взвешивают.

Щелочность формуле:

стекла

X

(мг/дм2 )

рассчитывают

по

X=m–

, где

m – масса образца до обработки, мг; m 1 – масса образца после воздействия щелочей, мг;

S – площадь поверхности образца, дм2 .

Проводят три испытания и по среднеарифметическому значению определяют класс щелочности.

1 класс  до 75 мг/дм2 .

2 класс  от 75 до 175 мг/дм2 .

3 класс  свыше 175 мг/дм2 .

  1. Водостойкость Подготавливают 3 пробы из 300 г измельченного до 0,315 мм стекла с массой по 11,0 г, обезжиривают этанолом и ацетоном, сушат при температуре 140°С. Три точные навески по 10,0 г помещают в конические колбы вместимостью 250 мл с 50 мл свежепрокипяченной воды дистиллированной с доведенным до pH до исходного (5,5).

В две контрольные колбы наливают только свежепрокипяченную воду дистиллированную. Колбы закрывают и автоклавируют 30 мин при температуре 121°С (0,10-0,11мПа). Затем их охлаждают и титруют 0,02моль/дм3 раствором кислоты хлороводородной до перехода окраски раствора от желтого цвета до оранжевого.

Водостойкость стекла Х (мл/г) при температуре 121°С вычисляют по формуле:

X =V1–

, где:

V1  объем раствора кислоты хлороводородной, израсходованный на титрование испытуемого раствора, мл;

V2  средний объем раствора кислоты хлороводородной на титрование каждого из двух контрольных опытов, мл;

m  масса стекла, г.

Проводят три испытания и по среднеарифметическому определяют класс водостойкости.

1 класс  до 0,10 (кислоты хлороводородной мл/г) 2 класс  от 0,10 до 0,85 (кислоты хлороводородной мл/г) 3 класс  от 0,85 до 1,50 (кислоты хлороводородной мл/г)

  1. Термическая устойчивость Ампулы в количестве 50 шт. выдерживают при температуре 180°С 30 мин, помещают в кассеты в сушильный шкаф не менее чем на 15 мин при температуре, указанной в ГОСТ. Кассеты выгружают из шкафа быстро за 5 секунд, погружают в воду с температурой 20±1°С ниже уровня ее поверхности и выдерживают не менее 1 мин.

Термостойкими должны быть не менее 98% ампул от взятых на проверку.

Ампулы из стекла НС-3 должны оставаться целыми и выдерживать перепад температур равный 160°С, СНС-1 150°С, НС-1 – 130°С и АБ-1 – 110°С.

Если результаты не удовлетворительны, то испытание проводят на удвоенном количестве ампул той же партии (т.е. берут 100 штук) и повторный результат считается окончательным.

  1. Химическая стойкость ампул Отбирают разное количество ампул в зависимости от их вместимости: 0,3 мл  150, от 1 до 5 мл  50, от 5 до 20 мл  20 и свыше 20 мл  10 штук.

У ампул проверяют качество отжига, вскрывают капилляры, промывают 2 раза водой дистиллированной, нагретой до температуры 65±5°С, дважды ополаскивают и заполняют водой дистиллированной, имеющей значение рН 6,0±0,2, до номинальной вместимости. Значение рН воды при необходимости доводят до нормы 0,01 н. раствором кислоты хлороводородной или 0,01 н. раствором натрия гидроксида, ампулы запаивают и стерилизуют паром под давлением в строго регламентированном режиме нагрева при 0,10-0,11 мПа (121 ± 1°С) в течение 30 мин. За 10мин снижают давление до атмосферного, охлаждают ампулы до температуры 20±5°С не более чем за 60 мин.

Проверяют герметичность. Вскрывают капилляры и берут для одного определения на рН-метре 15 мл. Параллельно проводят не менее 3 определений для ампул до 6 мл и 5 измерений для ампул вместимостью от 10 до 50 мл.

До стерилизации паром под давлением измеряют 5-6 раз значения рН исходной воды.

Установлены нормы изменения значения рН для ампул: из стекла НС-3 на 0,9; СНС-1  1,2; НС-1  1,3; АБ-1 на 4,5.

  1. Остаточные напряжения Образуются при изготовлении ампул за счет неравномерного нагрева разных участков дрота. Капилляр и донышко ампул нагреваются до расплавления стекла, корпус – незначительно. В местах резкого контраста температур образуются напряжения. Кроме этого, наружная поверхность сильно нагреваемых участков стенки ампулы значительно быстрее охлаждается за счет контакта с окружающим воздухом и быстро затвердевает, а внутренние слои стекла охлаждаются медленнее и дольше находятся в расплавленном состоянии, что также вызывает образование внутренних напряжений.

Определяют с помощью поляризационно-оптического метода по разности хода лучей в образце, связанной с наличием остаточных напряжений, на полярископеполяриметре ПКС-125, ПКС-250 и на полярископе ПКС500. Не допускается остаточное напряжение, содержащее удельную разность хода Δ 1 более 8 млн -1 .

  1. Светозащитные свойства Эти свойства испытывают с помощью метода светопропускания в области спектра от 290 до 450 нм с интервалом 20 нм. Из цилиндрической части ампулы вырезают образец, протирают его и помещают параллельно щели спектрофотометра СФД-2.

Максимальный процент светопропускания должен составлять 35 при толщине стенки от 0,4 до 0,5 мм; 30%  от 0,5 до 0,6 мм; 27%  от 0,6 до 0,7 мм; 25%  от 0,7 до 0,8 мм и 20%  от 0,8 до 0,9 мм.

Допустимые пределы показывают, что для полной светозащиты ампулы необходимо укладывать в картонные упаковки, лучше черного или красного цвета.

Достоинства упаковки из стекла

  1. Высокая химическая стойкость – не реагирует с ЛВ и растворителями
  2. Выдерживает все виды стерилизации
  3. Герметичность
  4. Обладает хорошей прозрачностью
  5. Не выделяет дополнительные примеси в ЛП в процессе хранения и легко утилизируется
  6. Низкая стоимость и возможность повторного использования стеклянных флаконов и ампул

Недостатки стеклянной упаковки

  1. Хрупкость
  2. Выщелачивание стекла при контакте растворами

с

водными

  1. Внутренние напряжения в стекле, ведущие к потере герметичности или разрушению ампулы
  2. Необходимость предотвращения транспортировке

дорогой вторичной разрушения

упаковки ампул

для при

  1. Опасность поражения медперсонала или загрязнения раствора стеклянной пылью при вскрытии ампул

Выщелачивание – это растворение компонентов стекла в воде с повышением рН раствора. Выпускают медицинское стекло разных марок, которое различается, в частности, способностью к выщелачиванию.

Марки стекла

Отечественная промышленность выпускает ампулы следующих марок:

  1. нейтральное стекло (НС-1) – используется для нечувствительных к рН растворов;
  2. светозащитное нейтральное стекло (СНС-1) – для светочувствительных растворов;
  3. НС-2, НС-2а  флаконы для кровезаменяющих препаратов (препараты крови, инфузионные);
  4. химически и термически стойкое (ХТ-1)  для изготовления бутылок и шприцев;
  5. оранжевое тарное стекло (ОС-1)  для изготовления флаконов и банок;
  6. НС-3  более высококачественное стекло, обеспечивает стабильность ЛВ, которое легко подвергается гидролизу и окислению;
  7. безборное стекло (АБ-1)  химические менее стойкое, используется для ампулирования растворов на неводных растворителях (масляных).

Химическая стойкость стекла

Химическая стойкость характеризует сопротивляемость стекла к разрушительному действию агрессивных сред, т.е. коррозийных агентов.

Коррозийные агенты классифицируют на:

  1. вещества, изменяющие только один вид структурных составляющих стекла, т.е. действуют на силикаты. Это вода, кислоты, нейтральные и кислые растворы солей;
  2. вещества, действующие не только на силикаты, но и на обычный кремнезем. Это растворы гидроокисей, карбонаты, фосфаты.

Пути повышения стойкости стекла

  1. Силиконирование  покрытие стекла органическими соединениями кремния – силикатами, которые являются физиологически индифферентными соединениями. Силикаты покрывают стекло гидрофобной пленкой, толщиной 6-10 – 7 мм, что повышает химическую и механическую стойкость стекла.

Методы покрытия:

  1. сухое  проводят в вакуумных аппаратах с получением газообразного метилхлорсилана;
  2. мокрое – обработка стекла водной эмульсией силанов с последующей сушкой при температуре +240°C в течение 1-2 часов;
  3. распыление – раствор силикона наслаивают путем распыления с помощью форсунки на поверхность стекла, затем сушат при 250°C 3-4 часа.

Недостатки метода: в процессе стерилизации не исключается отслаивание силиконовой пленки и загрязнение раствора взвесью этого силикона.

Химическая стойкость стекла

  1. Введение в состав стекла щелочноземельных металлов: кальция, магния, алюминия, кремния. Значительное повышение содержания кремния приводит к повышению температуры плавления стекла.

Достоинства полимерной упаковки

  1. Легкость вскрытия и использования
  2. Отсутствие травмирующих осколков при вскрытии
  3. Возможность производства и наполнения в одном цикле Недостатки полимерной упаковки
  4. Возможная несовместимость полимера с растворителем или с ЛВ
  5. Недостаточная защита от кислорода воздуха
  6. Возможность загрязнения раствора полупродуктами синтеза или продуктами разложения полимера
  7. Возможность адсорбции ЛВ на поверхности полимера изза поверхностных явлений или близких параметров растворимости

Растворители, используемые в технологии парентеральных растворов

  • Водные: вода и водные растворы спирта, глицерина, полиэтиленгликоля-400 и пропиленгликоля.
  • Неводные: жирные масла.

Требования к растворителям

  1. высокая растворяющая способность;
  2. химическая чистота; химическая совместимость с ЛВ;
  3. устойчивость при хранении;
  4. фармакологическая и химическая индифферентность;
  5. химическая и микробиологическая устойчивость;
  6. доступность и дешевизна;
  7. отсутствие неприятного запаха и вкуса;
  8. пожаро- и взрывобезопасность;
  9. прозрачность; низкая вязкость, термостойкость;
  10. температура кипения выше 100°С; температура замерзания не выше 5°С;

Вода должна отвечать требованиям ФС 2.2.0019.18. «Вода для инъекций». Вода фармакологически индифферентна, достаточно хорошо растворяет многие ЛВ, но в ней гидролизуется ряд ЛВ и размножаются микроорганизмы. Воду для инъекций получают из воды питьевой при помощи комплекса методов очистки, включая дистилляцию и обратный осмос.

В качестве водных растворителей кроме воды для инъекций используется изотонический раствор натрия хлорида, раствор Рингера, раствор глюкозы 5%.

В качестве масел используется масла миндальное, персиковое, абрикосовое, подсолнечное, арахисовое, хлопковое, которые имеют низкую вязкость, что важно при наборе препарата в узкий канал иглы. Масла используют, если ЛВ нерастворимо в воде или для пролонгирования действия ЛВ.

Для повышения растворимости ЛВ в масле дополнительно вводят сорастворители: бензилбензоат, этилолеат. Этилолеат может использоваться в качестве самостоятельного растворителя для получения инъекционных растворов.

Одна из особенностей использования масла как растворителя в технологии инъекционных растворов необходимость его предварительной стерилизации. Масла стерилизуют перед их использованием в герметично закрытой емкости в суховоздушных стерилизаторах при температуре 180°С или 120°С.

Недостатки масляных растворов:

  1. высокая вязкость;
  2. болезненность инъекций;
  3. трудность рассасывания масла;
  4. возможность образования гранулем в месте введения.

Требования, маслам:

предъявляемые

к

растительным

  1. быть прозрачным при температуре 10°С;
  2. без запаха или почти без запаха и не иметь запаха прогорклости;
  3. кислотное число должно быть не более 0,56;
  4. число омыления должно быть от 185 до 200;
  5. йодное число от 79 до 141;
  6. жидкие синтетические моно- и диглицериды жирных кислот должны быть прозрачны при охлаждении до 10°С и иметь йодное число не превышающее 140.

В качестве комплексных растворителей применяют спирт этиловый, глицерин, пропиленгликоль, бензилбензоат, бензиловый спирт. Их используют для изготовления нерастворимых или нестабильных в воде ЛВ.

При изготовлении растворов на неводном растворителе необходимо учитывать свойства растворителя, его способность спешиваться с водой, высвобождать ЛВ и резорбцию его организмом.

Для изготовления инъекционных ЛФ применяют смешанные неводные растворители: водноглицериновые, спирто-водно-глицериновые, смеси растительных масел с бензилбензоатом, этилолеатом. Они обладают большей растворяющей способностью, чем каждый растворитель в отдельности.

Сорастворители используются для растворения гормонов, витаминов, антибиотиков, барбитуратов.

В состав могут быть добавлены ВВ:

  1. консерванты;
  2. стабилизаторы;
  3. солюбилизаторы;
  4. эмульгаторы;
  5. антиоксиданты, вещества;
  6. уменьшающие гидролиз сложноэфирных связей;
  7. буферные системы;
  8. сорастворители и другие ВВ, указанные в НД.

ВВ, повышающие стабильность ЛВ: аскорбиновая, хлористоводородная, винная, лимонная, уксусная кислоты, натрия карбонат и гидрокарбонат, натрия гидроксид, калия или натрия сульфит, натрия гидросульфит или метабисульфит, натрия тиосульфат, динатрия эдетат, натрия цитрат, натрия фосфат одно- или двузамещенные, антимикробные консерванты  метилпарагидроксибензоат и пропилпарагидроксибензоат, хлорбутанол, крезол, фенол и другие.

Количество ВВ, если нет других указаний в ФС, не должно превышать следующих концентраций:

  1. для веществ, содержащих ртуть и катионные поверхностно-активные вещества – 0,01%;
  2. для веществ, подобных хлорбутанолу, крезолу и фенолу

– 0,5%;

  1. для сернистого ангидрида или эквивалентных количеств сульфита, бисульфита и метабисульфита калия или натрия – 0,2%.

В многодозовые ЛФ для парентерального применения консерванты добавляют независимо от способа стерилизации, за исключением тех случаев, когда само ЛВ обладает антимикробной активностью.

ЛФ для парентерального применения при разовой дозе, превышающей 15 мл, за исключением специальных случаев, а также ЛФ для внутриполостных, внутрисердечных, внутриглазных инъекций или инъекций, имеющих доступ к спинномозговой жидкости, не должны содержать антимикробных консервантов.

Инфузионные ЛФ обычно должны быть изотоничны по отношению к крови человека и не должны содержать антимикробных консервантов.

Список литературы

Основная литература 1. Технология лекарственных форм : в 2 т. : учебник для фармацевтических ин-тов и фармац. фак. мед. ин-тов / ред. Л. А. Иванова. – Москва : Медицина, 1991 – ; (Учебная литература. Для студентов фармацевтических институтов). Т. 2. – 1991. – 543 с

Дополнительная литература

  1. Фармацевтическая технология. Изготовление лекарственных препаратов [Электронный ресурс] : учеб. пособие / Лойд В. Аллен, А. С. Гаврилов – М. : ГЭОТАРМедиа, 2014.

http://www.studmedlib.ru/book/ISBN9785970427811.html

  1. Фармацевтическая технология. Изготовление лекарственных препаратов [Электронный ресурс] / А.С. Гаврилов. – М. : ГЭОТАР-Медиа, 2016.

http://www.studmedlib.ru/book/ISBN9785970436905.html

Спасибо за внимание!

Добавить комментарий

Ваш адрес email не будет опубликован. Обязательные поля помечены *