Производство ампул и флаконов. Типы ампул. Выделка ампул из дрота. Подготовка стеклянного дрота, способы мойки, сушки. Полуавтоматы для производства ампул. Получение безвакуумных ампул. Вскрытие ампул, их отжиг

Мурашкина Ирина Анатольевна

к.фарм.н., доцент

План лекции

  1. Производство ампул и флаконов. Типы ампул.
  2. Стекло для ампул, его состав, получение, основные показатели качества. Требования. Классы стекла. Влияние стекла на качество растворов и их стабильность.
  3. Выделка ампул из дрота. Подготовка стеклянного дрота, способы мойки, сушки.
  4. Полуавтоматы для производства ампул. Получение безвакуумных ампул.
  5. Вскрытие ампул, их отжиг.

Производство ампул и флаконов

Инъекционные лекарственные препараты (ЛП) являются востребованной лекарственной формой (ЛФ) и производятся в сосудах из стекла (ампулы, флаконы, шприцы), в пластмассовых упаковках из полимерных материалов (шприцы, флаконы, гибкие контейнеры).

Сосуды для инъекционных ЛФ подразделяют на две группы:

  1. одноразовые, содержащие определенное количество препарата, предназначенное для однократной инъекции (ампула, шприц);
  2. многодозовые, обеспечивающие возможность многократного отбора из сосуда, содержащего определенное количество препарата, без нарушений стерильности (флаконы емкостью 50, 100, 250, 500 мл, изготовленные из стекла или полимерных материалов).

Достоинства стеклянной упаковки 1. высокая химическая стойкость (стекло не реагирует с ЛВ);

  1. выдерживает все виды стерилизации, в том числе высокотемпературную;
  2. обладает очень хорошей прозрачностью, что позволяет производить контроль примесей в ЛФ на заключительном этапе производства, что особенно важно для стерильных инъекционных препаратов;
  3. не выделяет примесей в ЛП в процессе хранения;
  4. легко утилизируется и при определенных условиях возможно повторное использование стеклянных флаконов.

Исходя из перечисленных выше особенностей, флаконы и ампулы из стекла наиболее часто используются при производстве стерильных инъекционных препаратов, в частности инфузионных растворов. Требования, предъявляемые к этим препаратам по стерильности, отсутствую примесей и механических включений, являются наиболее жесткими.

Типы ампул 1. вакуумного наполнения: В – без пережима, ВП – с пережимом;

  1. шприцевого наполнения: ШП – с пережимом, ШПР – с пережимом и раструбом, ШВ – с воронкой, ШПВ – с пережимом и воронкой;
  2. ампулы для глицерина – Г;
  3. ампулы для хлорэтила – ХЭ.

Классы стекла

Отечественная промышленность выпускает ампулы следующих марок:

  1. нейтральное стекло (НС-1) – для нечувствительных к рН растворов;
  2. светозащитное нейтральное стекло (СНС-1) – для светочувствительных растворов;
  3. НС-2, НС-2а – флаконы для кровезаменяющих препаратов (препараты крови, инфузионные);
  4. химически и термически стойкое (ХТ-1) – для изготовления бутылок и шприцев;
  5. оранжевое тарное стекло (ОС-1) – для изготовления флаконов и банок;
  6. НС-3 – более высококачественное стекло, обеспечивает стабильность ЛВ, которое легко подвергается гидролизу и окислению;
  7. безборное стекло (АБ-1) – химические менее стойкое, используется для ампулирования растворов на неводных растворителях (масляных).

Процесс производства инъекционных ЛФ в ампулах делится на два потока: основной и параллельный.

Стадии и операции основного потока 1 стадия. Изготовление ампул, включает операции:

  • изготовление стеклодрота;
  • калибровка стеклодрота;
  • мойка и сушка стеклодрота;
  • выделка ампул.

2 стадия. Подготовка ампул к наполнению, включает операции:

  • вскрытие капилляров ампул;
  • набор ампул в кассеты;
  • отжиг ампул;
  • мойка ампул;
  • сушка и стерилизация ампул;
  • маркировка ампул.

3 стадия. Ампулирование, включает операции:

  • наполнение ампул раствором;
  • запайка ампул;
  • стерилизация ампул;
  • контроль качества готовых ампул;
  • маркировка и упаковка готовой продукции.

Стадии и операции параллельного потока 1 стадия. Подготовка растворителей, включает операции:

  • получение воды для инъекций;
  • подготовка растворителей (масляных растворов).

2 стадия. Подготовка раствора к наполнению, включает операции:

  • растворение;
  • изотонирование;
  • стабилизация растворов и введение консервантов;
  • фильтрация растворов;
  • контроль качества.

Изготовление стеклодрота

Стеклодрот изготавливают из медицинского стекла на заводах по изготовлению стекла.

Медицинское стекло – это твердый раствор, полученный в результате охлаждения расплава смеси силикатов, оксидов металлов и солей.

Оксиды металлов и солей используются как добавки к силикатам для придания стеклу необходимых свойств (температуры плавления, химической и термической устойчивости). Наибольшую температуру плавления имеет кварцевое стекло (до 1800°С), которое состоит на 95-98% из оксида кремния. Это стекло термически и химически устойчивое, но очень тугоплавкое.

Чтобы понизить температуру плавления, в состав стекла добавляют оксиды натрия и калия. Однако эти оксиды снижают химическую стойкость стекла.

Введение оксидов бора и алюминия повышают химическую стойкость стекла.

Добавление оксидов магния увеличивает термическую устойчивость.

Чтобы повысить механическую прочность и уменьшить хрупкость стекла, регулируют содержание оксидов бора, алюминия и магния.

Таким образом, изменяя состав компонентов и их концентрацию, можно получить стекло с заданными свойствами.

К стеклу, из которого изготавливают предъявляют следующие требования:

ампулы,

  1. бесцветность и прозрачность – для контроля на отсутствие механических включений и возможности обнаружения признаков порчи стекла;
  2. легкоплавкость – для процесса запайки ампул;
  3. водостойкость;

осуществления

качественного

  1. механическая прочность – для выдерживания нагрузок при обработке ампул в процессе производства, транспортировки и хранения (что должно сочетаться с хрупкостью стекла для легкого вскрытия капилляра ампул);
  2. термическая стойкость – способность стекла разрушаться при резких колебаниях температуры.

не

Изготовление стеклодрота

Шихту получают путем смешения исходного сырья состоящего из силикатов, оксидов металлов, солей (оксид кремния, алюминий, бор, кальций, натрий, фтор, марганец, барий) с последующим просеиванием через сито. Затем шихту смешивают со стеклянным боем в количестве 30%. Данную массу расплавляют до 1800°С. Из полученной стекломассы путем вытягивания в горизонтальном положении на специальных машинах формируют дрот (стеклянная трубка определенного диаметра и длины). Длина дрота составляет 1,5 м ± 5 см, диаметр – 8-27 мм.

Требования к стеклодроту:

  1. отсутствие в нем газовых включений в виде пузырьков воздуха и кристаллических камней;
  2. чистота наружной и внутренней поверхности;
  3. стандартность по размеру;
  4. цилиндрическая форма и прямолинейность.

Перед изготовлением ампул стеклодрот калибруют по наружному диаметру.

Цель калибровки – получение ампул с одинаковым объемом, что повышает точность дозирования при заполнении ампул растворами, а также возможность механизации и автоматизации ампулирования. В нашей стране калибровка проводится по наружному диаметру.

Аппаратура – машина Филипина.

На вертикальной раме машины укреплено 5 калибров по 2 каждого размера на расстоянии между ними в 700 мм, щели которых увеличиваются снизу вверх на 0,25 мм. С помощью захватов трубки ступенчато подаются снизу к первым калибрам, если размеры позволяют, трубка проходит их и скатывается в накопитель. Если диаметр трубки больше щели, трубка поднимается выше на следующие калибры с большим зазором. Производительность – 130 кг трубок в час.

За рубежом осуществляют калибровку по внутреннему диаметру. Калибровка по наружному диаметру является менее точной, т.к. не учитывается толщина стенок дрота. Поэтому после калибровки стеклодрота, производится его сортировка по толщине стенок путем взвешивания на специальных машинах. Затем осуществляют мойку стеклодрота.

Основным загрязняющим агентом дрота является стеклянная пыль, образующаяся на стадии изготовления и транспортировки. Тщательная очистка трубок от загрязнений облегчает в дальнейшем мойку изготовленных ампул.

Способы мойки стеклодрота

  1. Камерный
  2. Ультразвуковой
  3. Контактно-ультразвуковой

Камерный способ мойки стеклодрота Стеклодрот массой 250-350 кг погружают в камеру в вертикальном положении. Герметично закрывают двери камеры и включают режим мойки с автоматической системой управления. После заполнения камеры с трубками моющим раствором происходит нагрев жидкости до кипения и замачивание трубок. Затем раствор сливают и подают пар или сжатый воздух через барботер. Жидкость из камеры сливается и в душирующие устройства под давлением подается обессоленная вода. Форсунки душирующего устройства интенсивно ополаскивают трубки по всему сечению камеры (по принципу Сегнерова колеса). Внутрь камеры подают горячий профильтрованный воздух для сушки трубок. Обычно в установки встроены две камеры, работающие поочередно. Режим работы аппарата зависит от диаметра трубок и степени их загрязнения. Достоинством метода является возможность не только мойки, но и сушки стеклодрота.

Ультразвуковой способ мойки стеклодрота Является более эффективным. Трубки с загрузочного лотка подаются в горизонтальном положении на транспортирующие диски. Подводится для оплавления с одной стороны к газовым горелкам. После обжига трубки погружаются в барабан ванны. Ванна заполнена водой дистиллированной с температурой 50°C. На дне ванны встроены магнитострикционные излучатели ультразвука с частотой 22 кГц и интенсивностью облучения 1,5 Вт/см2. Время обработки около 2 мин. Одновременно в ванне происходит подача струи воды в отверстие трубок со скоростью 0,18 м/с. Вымытые трубки сушатся воздухом при температуре 270°C в течение 5 мин. Все загрязнения удаляются в два отстойника.

Контактно-ультразвуковой способ мойки стеклодрота Достоинства метода:

  1. высокая производительность;
  2. бо ́ льшая эффективность;
  3. малая энергоемкость и экономный расход воды;
  4. обеспечение автоматизации производства.

Происходит воздействие ультразвука с механической вибрацией трубок высокой частоты (20000 Гц) в течении 7 сек. В установке трубки контактируют с вибрирующей поверхностью магнитострикционного излучателя, расположенного на дне ванны. При этом колебания с поверхности излечений передаются стеклянным трубкам, что способствует более эффективному отделению загрязнений от внутренних поверхностей. Озвученный дрот ополаскивается струей профильтрованной воды под давлением. Качество мойки проводят визуально.

Выделка ампул

Применяют стеклоформирующие аппараты роторного типа «Матверт», «Амберг», при вертикальном положении трубок и непрерывном вращении ротора (карусельного типа). На роторе стеклоформирующего аппарата вращается 16 пар верхних и нижних патронов. Трубки загружаются в накопительные барабаны, предназначенные для каждой пары патронов.

Выделяют следующие схемы получения ампул:

  1. схема получения одинарных ампул (за 1 цикл  одна запаянная ампула);
  2. схема получения двойных ампул (за 1 цикл  две спаянные ампулы);
  3. получение безвакуумных ампул (незапаянных).

Стадии выделки ампул (схема 1)

  1. подача трубок из накопительного барабана внутрь патрона, длина трубок устанавливается с помощью ограничительного патрона. Трубка на всех позициях остается на одной высоте, т.к. её сжимает верхний патрон;
  2. нагрев вращающейся трубки до размягчения стекла с помощью горелки с широким пламенем. Нижний патрон поднимается вверх, двигаясь по копиру, и зажимает нижнюю часть трубки;
  3. опускание нижнего патрона благодаря движению ролика по копиру и с помощью этого вытягивание размягченного стекла трубки в капилляр;
  4. отрезка капилляра с помощью горелки с острым пламенем, которая подошла к верхней части капилляра;
  5. синхронная запайка капилляра и дна следующей ампулы;
  6. освобождение ампулы от зажимов нижнего патрона и падение её на поток. Трубка с запаянным дном отходит к ограничительному упору 1-й позиции и цикл работы автомата повторяется. Производительность невысокая.

Стадии выделки ампул (схема 2) Технология производства ампул, как и по схеме 1, но трубка должна иметь длину для формирования одновременно двух ампул.

Трубка опускается до упорного столика и разогревается газовой горелкой. Затем при движении трубки по копиру она растягивается в тонкий капилляр соответствующий двум капиллярам ампул, обращенных друг к другу капиллярами. Затем горелка с острым пламенем обрезает спаянную ампулу с одновременным формированием дна у последующей ампулы. Заготовку направляют на приставку для разрезки на две ампулы и набора ампул в кассеты.

Недостатки схем 1 и 2:

  1. наличие остаточного разряжения (вакуум) внутри ампулы;
  2. после вскрытия ампул стеклянная пыль и осколки засасываются внутрь ампул, что затрудняет её мойку.

Стадии выделки ампул (схема 3) Технология производства ампул, как и по схеме 1.

Безвакуумные ампулы получают двумя вариантами:

1 вариант: в момент отрезки капилляра корпус ампулы нагревается дополнительной горелкой. При этом воздух внутри ампулы расширяется и вырывается из ампулы, образовывая отверстие в капилляре.

2 вариант: нижний патрон освобождает зажимы и под действием силы тяжести ампула в месте капилляра вытягивается в тонкую нить, которая при падении и вращении ампулы отламывается. Герметичность внутри ампул нарушается, в результате чего получаются безвакуумные ампулы.

Подготовка ампул к наполнению

Включает операции:

  1. вскрытие капилляров,
  2. набор ампул в кассеты,
  3. отжиг ампул,
  4. мойка ампул, сушка и стерилизация,
  5. маркировка.

Вскрытие ампул Проводят так, чтобы ампулы имели одинаковую длину капилляров. Это позволяет обеспечить высокую точность дозирования при вакуумном способе наполнения ампул, качественную запайку и снизить количество брака. Вскрытие капилляров может производиться как в процессе изготовления ампул на стеклоформующих автоматах, для чего применяют специальные приспособления, монтируемые непосредственно на автоматах или рядом с ними, так и на самостоятельных автоматах.

В момент вскрытия капилляров ампул происходит засасывание внутрь образующихся при разломе стекла частиц стеклянной пыли и окружающего воздуха с содержащимися в нем механическими частицами. Это связано с разряжением внутри ампулы. Чтобы избежать этого, необходимо обеспечить подогрев ампул и снабжение чистого профильтрованного воздуха, а в месте нанесения риски установить узел обмыва ампул фильтрованной обессоленной водой.

Операцию проводят на полуавтоматах линейного и роторного типов.

На предприятиях применяют приставки к стеклоформирующим аппаратам, которые выполняют резку капилляров, оплавление краев и осуществляют набор ампул в кассеты. В качестве режущего инструмента используют дисковый стальной нож, который приводится в движение электродвигателем, ампула из лотка направляется на транспортер приставки и с помощью рычага плавно приводится во вращательное движение рычагом. Затем дисковым ножом на капилляры наносится риска и при подводе ампулы к газовой горелке происходит её вскрытие за счет термоудара, при этом происходит оплавление неровных краев капилляра.

Ленточный полуавтомат для резки капилляров ампул имеет ленточный транспортер, по которому ампулы подходят к вращающемуся алмазному диску (ножу). На подходе к ножу ампула начинает вращаться за счет трения о резиновую ленту. Нож делает на ампуле круговой надрез, и капилляр по месту надреза отламывается пружинами. После вскрытия капилляр оплавляется горелкой, и ампулы поступают в бункер для набора в лотки и затем на отжиг.

Целесообразнее вскрытие ампул производить непосредственно в поточной линии ампулирования, так как при этом возможно сохранить практически стерильную среду внутри ампул, полученную в результате нагрева ампул до высокой температуры в процессе формования.

Набор ампул в кассеты

Кассеты – это металлические диски с отверстиями для ампул. Эта операция осуществляется с целью механизации процесса ампулирования.

Крупноемкие ампулы набираются вручную, мелкоёмкие – на машине Резепина. Машина приводится в движение электродвигателем мощностью 0,25 кВт с числом оборотов 1440 в минуту. На каретке расположен бункер, перемещающийся по направлению вала. В бункер загружают ампулы после резки капилляров. Ампулы из бункера заполняют пазы гребенки (планка с пазами для ампул), свободно вращающуюся на двух осях. При повороте гребенки ампулы принимают вертикальное положение и капиллярами вниз падают в гнезда направляющей планки, а затем в гнездо кассеты. Одновременно заполняется весь ряд кассеты. Салазки с укрепленной на них кассетой перемещаются на один ряд. Пазы гребенки вновь заполняются ампулами, и цикл повторяется. После наполнения кассеты ампулами, машину останавливают с помощью контактного выключателя на станине машины. Производительность машины до 20000 ампул в час.

Отжиг ампул

Термическая стойкость характеризуется целостностью ампул, заполненных водой и простерилизованных при 120°C в течение 30 минут. Ампулы считают термически стойкими, если после автоклавирования обеспечивается сохранность 98% взятых для исследования ампул. Основной причиной разрушения или растрескивания ампул является резкий перепад температур, приводящий к появлению в стекле остаточных напряжений.

При воздействии на ампулу температуры пламени горелки, сначала нагревается наружная стенка, а затем внутренний слой и внутреннее стекло, а при охлаждении быстрее остывает наружный слой. При этом он уменьшается в объеме и сжимает внутренний слой. При дальнейшем охлаждении наружный слой затвердевает, а внутренний слой продолжает сжиматься. В результате между слоями возникает остаточные напряжения. Если величина данного напряжения превышает предел прочности в ампуле появляется трещины, и ампула разрушается. Поэтому для повышения термической стойкости ампул и снятия остаточных напряжений используют отжиг ампул.

Для отжига используют два типа печей:

  1. Печи туннельного типа с газовыми горелками (ИКизлучение).

Состоят из трех камер: нагрева, выдержки и охлаждения.

Для отжига ампулы загружают в металлические контейнеры капиллярами вверх. Затем они с помощью транспортера перемещаются по туннелю.

  1. Электропечи (электронагрев).

По конструкции не отличаются от первых печей.

Обжигание ампул осуществляется с помощью электрических нагревателей, которые расположены в зоне нагрева и выдержки. На выходе в печь подается воздух, который движется навстречу контейнерам с ампулами.

Стадии отжига ампул:

  1. Нагрев ампул до температуры, при которой стекло размягчается (440-620°C).
  2. Выдержка ампул при этой температуре в течение 10 минут.
  3. Медленное охлаждение ампул в течение 30 минут до 300°C.
  4. Быстрое охлаждение до 60°C в течение 5 минут.

Аппаратура для отжига ампул Туннельные печи с беспламенными газовыми горелками с инфракрасными излучателями.

Ампулы при отжиге помещаются в лотки капиллярами вверх и подаются на стол загрузки.

На цепном конвейере они проходят через туннель, продвигаясь через камеры нагрева, выдержки и охлаждения.

В камере нагрева ампулы быстро нагреваются до температуры размягчения стекла. Далее при той же температуре поступают в камеру выдержки на 7-10 мин. Благодаря этому происходит снятие остаточных напряжений в стекле, сгорают органические загрязнения, стеклянная пыль вплавляется в стенки ампулы.

В первой зоне камеры охлаждения происходит медленное охлаждение фильтрованным воздухом, нагретым до 200°С в течение 30 мин (для равномерного охлаждения наружных и внутренних стенок ампул).

Во второй зоне происходит быстрое охлаждение до 60°С за 5 мин. Далее лоток попадает на стол выгрузки.

Для контроля ампул на наличие напряжений в стекле используют полярископ, на экране которого места, имеющие внутреннее напряжение будут окрашены в желто-оранжевый цвет. По интенсивности окраски судят о величине остаточного напряжения в ампульном стекле. Или проверка качества отжига проводится поляризационнооптическим методом измерения разности хода лучей на полярископе-поляриметре.

Список литературы

Основная литература 1. Технология лекарственных форм : в 2 т. : учебник для фармацевтических ин-тов и фармац. фак. мед. ин-тов / ред. Л. А. Иванова. – Москва : Медицина, 1991 – ; (Учебная литература. Для студентов фармацевтических институтов). Т. 2. – 1991. – 543 с

Дополнительная литература

  1. Фармацевтическая технология. Изготовление лекарственных препаратов [Электронный ресурс] : учеб. пособие / Лойд В. Аллен, А. С. Гаврилов – М. : ГЭОТАРМедиа, 2014.

http://www.studmedlib.ru/book/ISBN9785970427811.html

  1. Фармацевтическая технология. Изготовление лекарственных препаратов [Электронный ресурс] / А.С. Гаврилов. – М. : ГЭОТАР-Медиа, 2016.

http://www.studmedlib.ru/book/ISBN9785970436905.html

Спасибо за внимание!

Добавить комментарий

Ваш адрес email не будет опубликован. Обязательные поля помечены *