РАЗДЕЛ 2. ОБЩАЯ ФАРМАКОЛОГИЯ. 2.1. ЛЕКАРСТВЕННЫЙ ПРЕПАРАТ.

2.1. ЛЕКАРСТВЕННЫЙ ПРЕПАРАТ.
В самом начале уже говорилось, что большинство считает лекарство средством для лечения. Это
суждение верное, но недостаточное. Фармакологам известно множество биологически активных
веществ, оказывающих те или иные полезные действия. Какие-то из них снимают боль, какие-то
давление, есть активные противоопухолевые вещества. Почему же их не применяют как
лекарства?!
Представьте, что у кого-то рак, его близкие хотят спасти больного и знают химика или фармаколога,
которому известно чудодейственное средство. Для приёма на один раз требуется, допустим, 3-5 мг.
Большее количество токсично и убьёт больного, а меньшее будет неэффективно. Как взять эти 3-5
мг так, чтобы не было ни больше, ни меньше каждый раз?
Это вещество не сохраняется на воздухе. Значит, химик должен будет к каждому приёму
синтезировать эти требуемые 3-5 мг?
50
Это вещество может иметь побочный эффект,

  • например, ускорять развитие камней в почках.
    Следовательно, ради спасения от рака придётся пожертвовать почками, так как вскоре их придётся
    удалить и вставить очень дорогую искусственную почку?
    Наконец, химические реактивы, из которых химик любезно будет каждый раз синтезировать
    требуемые 3-5 мг вещества, могут оказаться очень дороги. Будут ли близкие больного в состоянии
    всё время покупать их для химика?
    Лекарственное средство – это не только химическое вещество для лечения. Оно обладает рядом
    критериев.
    Во-первых, лекарственный препарат должен быть эффективен. Условие, казалось бы само собой
    разумеющееся. Однако, слушая рекламу, регулярно встречаешь утверждения, где достоинства
    рекламируемого препарата представлены как исключительные и перекрывающие эффекты всех
    других препаратов. А эти

    другие” лекарства, которые рекламируются минут через 10, также
    представляются как исключительные и перекрывающие эффекты других лекарств. Какой же из
    рекламируемых препаратов действительно более эффективен? Часто законодательство не
    запрещает рекламу и продажу средств, не наносящих вреда, не оговаривая абсолютную
    правдивость рекламы. Бывали случаи, когда лекарственное средство, шумно разрекламированное
    вначале, потом оказывалось малоэффективным. Оно не было токсичным, но и не излечивало, как
    того ожидали. В этой ситуации с

    препаратом” быстро расправлялись конкуренты.
    Во-вторых, лекарственное средство должно быть также и товаром, должно быть окупаемо,
    приносить прибыль. Иначе его не на что будет производить. Фармацевтические компании по
    доходности занимают второе место после военно-промышленных.
    В связи с тем, что лекарственное средство – товар и должно быть продано с выгодой, оно отвечает
    особым требованиям и поэтому имеет специальное устройство.
    Лекарственный препарат и как средство для лечения, и как товар должен быть удобен для
    пользования, поэтому такое средство применяют в виде лекарственной формы. Несколько
    милиграммов активной субстанции обычно неудобны для применения. Их нужно во что-то
    поместить. Если мы принимаем препарат через рот, а это наиболее удобный и потому наиболее
    распространённый способ введения лекарства, используются таблетки, капсулы, пилюли, в которые
    помещается биологически активное вещество. Для инъекционной формы (для укола) лекарство
    должно растворяться в растворителе, а полученный раствор помещают в ампулу. Наконец
    возможно нанесение на поверхность кожи, слизистой оболочки. В этом случае нужно чтобы
    биологически активное вещество было растворено, взвешено в эмульсии или креме. Таким
    образом, для различных способов применения, для разных способов введения нужны разные
    лекарственные формы. Препараты можно готовить в аптеке, но наиболее прогрессивным является
    применение лекарственных форм промышленного производства.
    Лекарственная форма включает в себя: (1) биологически активную субстанцию; (2) наполнитель; (3)
    стабилизатор. Биологически активная субстанция – это биологически активное вещество, о котором
    говорилось выше. Наполнитель – это вещество, в которое впрессовывается или в котором
    растворяется, взвешивается биологически активная субстанция. Мы привыкли к таблеткам из
    51
    СаСО3. Можно делать капсулы с таким же или другим наполнителем и стенками, растворяющимися
    через определённое время или при определённой рН, т.е. капсулы, дольше сохраняющие активную
    субстанцию в организме в нетронутом виде или

    выпускающие” ее только в желудке (кислая рН)
    или тонком кишечнике (щелочная рН) и спасающие эффект этой субстанции, разрушающейся при
    “неправильной” рН. Стабилизатор применяется не всегда. Это вещество, замедляющее процессы
    разрушения препарата и таким образом продлевающее срок его годности и увеличивающее
    возможную длительность хранения, что крайне необходимо для лекарства как товара. Срок
    хранения указывается на коробке с препаратом, пластинках с таблетками, на флаконах, ампулах и
    т.п. Указывается дата изготовления и предельный срок годности. Кроме того в лекарственной
    форме могут применяться сразу несколько активных субстанций уже известных препаратов, но в
    дозах, мало эффективных при использовании каждого из этих препаратов по отдельности, или
    вещества, замедляющие разрушение активной субстанции в организме и продлевающие
    длительность эффекта препарата (пролонгирующие эффект).
    Лекарства выписываются на рецептах. Рецепт – это письменное обращение врача или фельдшера в
    аптеку об отпуске лекарственных средств в определённой лекарственной форме и дозировке с
    указанием дозы и способа его употребления. Рецепт является медицинским и юридическим
    документом и служит единственным основанием для отпуска из аптек большинства лекарств. В
    случае бесплатного отпуска или отпуска на льготных условиях рецепт – ещё и денежный документ.
    Различают твёрдые, жидкие и мягкие лекарственные формы.
    Твёрдые лекарственные формы наиболее употребительны. Они наиболее удобны для приёма,
    хранения и транспортировки. Большинство твёрдых лекарственных форм выпускается в виде
    таблеток и драже, а среди них наиболее распространёнными являются таблетки. Они обычно
    имеют вид округлых или овальных пластинок с плоской или двояковыпуклой поверхностью.
    Изготавливают таблетки с помощью специальных автоматов путём прессования медикаментов.
    Кроме лекарственных веществ в состав таблеток входят вспомогательные вещества,
  • крахмал,
    сахар, натрия гидрокарбонат, раствор желатина, какао, вода и др. Таблетки могут быть покрыты
    оболочками. Для изготовления оболочек применяют пшеничную муку, крахмал, сахар, какао,
    пищевые краски и лаки и др.
    Драже получают путём многократного наслаивания (дражирования) лекарственных и
    вспомогательных веществ на сахарные гранулы, поэтому драже имеет форму шариков. Так же как и
    таблетки, драже может быть покрыто оболочкой, в состав которой входит краска.
    Порошки также являются одной из основных твёрдых лекарственных форм. Они обладают
    свойством сыпучести. Только в этой форме можно выписывать твёрдый лекарственный препарат,
    если отсутствуют необходимые таблетки и драже. Порошки можно приготовлять самим. Если они
    обладают неприятным запахом, вкусом, раздражающими свойствами, их заключают в желатиновые
    или крахмальные капсулы. В желатиновых капсулах можно вводить и жидкие лекарственные
    вещества. Желатиновые капсулы различают мягкие или эластичные, твёрдые и с крышечками.
    Можно изготавливать желатиновые капсулы, устойчивые к действию желудочного сока и
    распадающиеся только в кишечнике. Можно использовать капсулы не из желатины, а из
    52
    специальных полимеров. Крахмальные капсулы (облатки) готовят из крахмала и пшеничной муки.
    Они имеют вид плоских цилиндрических чашечек с крышечками.
    Кроме основных твёрдых лекарственных форм,
  • таблеток, драже и порошков,
  • в медицине
    используют также карамели, пастилки, лекарственные карандаши, гранулы, пилюли и др.
    Гранулы – это твёрдая дозированная лекарственная форма для внутреннего применения (через
    рот) в виде крупинок шарообразной, цилиндрической или неправильной формы, содержащих
    биологически активное и вспомогательные вещества. Гранулы изготавливаются промышленным
    путём.
    Пилюли – дозированная лекарственная форма в виде шариков массой 0,1-0,5 г, содержащих
    биологически активное и вспомогательные вещества. Изготавливаются в аптеках ручным способом.
    К жидким лекарственным формам относятся растворы, настои, отвары, настойки, экстракты, слизи,
    эмульсии, суспензии, микстуры. Лекарственное вещество, растворяемое в растворителе для
    получения данной лекарственной формы, может быть как твёрдым, так и жидким. Растворителем
    может быть не только вода, но и какой-нибудь спирт или какое-нибудь масло. Сюда же относятся и
    эмульсии “
    нана-частиц”, на поверхности которых для лучшего проникновения через ГЭБ
    адсорбируется биологически активное вещество или уже известный препарат, самостоятельно не
    проникающий через барьер (об этом подробнее будет сказано ниже). Если препарат в данной
    форме долго не сохраняется, например настои и отвары, его готовят только в аптеке
    непосредственно перед выдачей в количестве, необходимом не более чем на 3-4 дня.
    К жидким лекарственным формам, можно было бы отнести и инъекционную форму, поскольку при
    таком введении все препараты должны быть жидкими. Но основное требование к инъекционной
    форме не текучесть, а стерильность. Существуют методы и стандарты стерилизации, невозможность
    преодоления которых не раз оказывалась непреодолимым барьером для инъекционных форм
    новых препаратов. А в герметично закрытом флаконе или ампуле препарат может храниться в виде
    порошка, который растворяют непосредственно перед инъецированием.
    Мягкие лекарственные формы – это мази, пасты, линименты и суппозитории. Мазь используют для
    наружного применения. Её получают путём смешения лекарственных веществ с
    формообразующими веществами (мазевыми основами), например вазелином. Пасты – это
    разновидность мази. В пасте больше, чем в мази, порошкообразных веществ, поэтому она гуще.
    Линименты – это жидкие мази. Они представляют собой однородные массы в виде густых
    жидкостей или студнеобразных масс. Суппозитории при комнатной температуре имеют твёрдую
    консистенцию, а при температуре тела расплавляются. Различают суппозитории ректальные (свечи)
    и вагинальные. Вагинальные суппозитории содержат биологически активное вещество только для
    местного действия, а свечи могут содержать вещества и для общего действия. В прямой кишке или
    во влагалище суппозиторий расплавляется, слегка растекается и вещество, заключённое в нём,
    оказывает действие.
    Помимо этих мягких лекарственных форм могут быть использованы также кремы, пластыри,
    лекарственные палочки (бужи).
    53
    Итак, лекарственный препарат существует в соответствующей лекарственной форме.
    Фармацевтической кампании помимо огромных затрат на открытие, изобретение биологически
    активного вещества, потенциально эффективного при той или иной патологии, нужно ещё
    раскошелиться на разработку лекарственных форм, как правило нескольких. Очень часто именно на
    этом этапе останавливается движение лекарства к пациенту. А.Моруа очень хорошо описал это в
    романе “Жизнь Александра Флеминга”. А.Флеминг – открыватель явления антибиотии. В 1928 г. он
    обнаружил, что вещества, выделяемые грибками Penicillium, образующими обычную плесень,
    уничтожают бактерии, задерживают их рост. Флеминг назвал вещество, выделяемое плесневым
    грибком, пенициллином. Это вещество оказалось эффективным при лечении самых разных
    инфекционных заболеваний, но его никак не могли сделать в виде известного нам препарата
    пенициллина для массового использования. Только через 10 лет Х.Флори и Э.Чейн вернулись к этой
    проблеме и после ряда исследований смогли выделить, химически охарактеризовать и клинически
    использовать этот антибиотик. Только они, Флори и Чейн, за практическое создание и применение
    препарата, в конце концов, перед самым началом Второй мировой войны получили Нобелевскую
    премию по медицине. Но… отказались от неё, если премия не будет вручена и открывателю
    явления антибиотии Флемингу! Нобелевский комитет

    подумал” и дал премию всем троим.
    Разные фирмы могут изготавливать препараты по своим, “фирменным” технологиям,
    представляющим секрет компании. Состав компонентов и последовательность их применения
    также может быть секретом, “know how”. Поэтому патентуются не только биологически активные
    вещества, но и лекарственные вещества, лекарственные препараты и лекарственные формы.
    Конкурирующая фирма может иметь патент на биологически активное вещество, но ей ещё
    придётся изобрести технологию изготовления из него лекарства.
    Так как у разных компаний одни и те же препараты получаются по-разному, их популярность также
    различна. В связи с этим, чтобы не путать покупателя, стараются патентовать и название препарата.
    Поэтому у каждого лекарственного препарата есть одно общее международное название, по
    которому его можно найти в любой стране, и большее или меньшее количество фирменных
    названий. Такие “
    препараты-двойники”, имеющие несколько названий, называются дженериками
    (от generic – родовой). Например, всем нам привычный аспирин на самом деле называется

    кислота ацетилсалициловая”. Это общее международное название препарата. А аспирин –
    фирменный синоним, также как более 16 других названий. В 3-м разделе, когда будут приводиться
    примеры конкретных лекарственных препаратов, будут даваться и некоторые их синонимы. Узнать
    характеристики лекарственных средств, в том числе и их названия, можно в справочниках, которые
    указаны также в начале 3-го раздела.
    Как это ни покажется странным, и с медицинской, и с экономической точки зрения могут быть
    интереснее менее эффективные, но более дешевые и, следовательно, более доступные лекарства.
    Несмотря на меньшую эффективность, такие препараты вылечат больше больных. И они могут дать
    большую прибыль. Предположим, что более дорогой препарат вылечивает всех, но
    воспользоваться им могут только 10% больных, а другой, дешевый препарат доступен всем, но
    вылечивает только половину заболевших, то есть 50% пациентов. Тогда менее эффективное, но
    более дешевое лекарство будет вылечивать в данном обществе в пять раз больше больных. Если
    лекарство не получается достаточно дешёвым, доступным по цене пациентам-покупателям, оно
    54
    должно быть настолько эффективным и важным в социальном плане, что государство субсидирует
    его разработку и производство из бюджета. В данном случае гуманистические решения
    правительства диктует рынок. Все эти факторы учитываются фармацевтическими компаниями при
    выборе направления исследований и обсчитываются в цифрах. Эти проблемы изучает новая
    отрасль фармакологии фармакоэкономика. Создано Общество фармакоэкономических
    исследований. При экономической оценке эффективности препарата определяют 1)
    терапевтическую эффективность, 2) безопасность и 3) стоимость. Результатом таких исследований
    становится включение тех или иных препаратов в
    “Перечни жизненно необходимых и важнейших
    лекарственных средств и в протоколы ведения больных”. Общие требования к оценке
    эффективности лекарств утверждаются приказом Министерства здравоохранения РФ. При такой
    оценке используются: 1) анализ стоимости болезни (лечения), т.е. сумма всех затрат при ведении
    больного при той или иной схеме лечения; 2) анализ минимизации затрат на альтернативные
    методы лечения при их одинаковой эффективности; 3) анализ

    затраты – эффективность” (затраты
    на единицу эффективности, например на 1 год продлённой жизни) – рассчитывается коэффициент
    приращения затрат. После сравнения всего отбирается “
    доминирующая альтернатива” – вариант, в
    котором не только эффективнее, но и дешевле. Анализ “
    затраты – полезность” позволяет оценить
    не только количественные, но и качественные результаты лечения, например качество жизни
    (совокупность физических, психологических и социальных показателей, отражающих течение
    жизни) в период болезни и лечения. Для каждого заболевания имеются стандартные опросники. В
    клинико-экономическом анализе полезности лечения используют специальные утилитарные
    показатели. Наиболее распространён QALY (quality adjusted life years), характеризующий годы
    сохранённой качественной жизни. Фармацевтические компании, при планировании клинических
    исследований, используют коэффициент “
    затраты – полезность”. Анализ “
    затраты – выгода” в
    денежном выражении применяют очень редко. В приведённом выше примере с
    противоопухолевым веществом, которое индивидуально синтезировал для больного химик по
    просьбе родственников пациента, помимо всего прочего синтез этого вещества, по-видимому, был
    слишком дорог для лекарственного средства.
    Это говорит еще об одном, социальном критерии лекарственного средства: оно должно быть
    доступно большому числу потребителей, пациентов-покупателей, составляющих значительную
    часть населения государства.
    В-пятых, лекарственное средство, оказывая основное действие, не должно в эффективных дозах
    быть токсичным, наносить вред организму. Побочное действие в эффективных дозах должно быть
    минимальным, хотя часто один и тот же препарат в разных случаях применяют с разными целями:
    в одних ситуациях как основное действие рассматриваются одни его эффекты, в других – другие
    (т.е. основное и побочное действие можно поменять местами в разных случаях). Об этом
    подробнее будет рассказано ниже (см. 2.4.).
    Новое лекарственное вещество получают путём: 1) химического синтеза; 2) получение и выделение
    веществ из готового сырья растительного, животного происхождения и из минералов; 3) выделение
    веществ, являющихся продуктами жизнедеятельности низших организмов (грибов,
    микроорганизмов), и создаваемых путём биотехнологии (клеточной и генной инженерии).
    55
    С помощью химического синтеза воспроизводят биогенные вещества, образующиеся в живых
    организмах,
  • медиаторы, гормоны, аминокислоты и др. Ищут структурные аналоги-агонисты и
    антиметаболиты (антагонисты естественных метаболитов). Структурные аналоги-агонисты – это
    соединения, структурно сходные с биогенными веществами, но обладающие превосходящим
    биологическим действием, меньшей токсичностью, иначе они не будут необходимы, их всегда
    будут заменять биогенные вещества. Антиметаболиты – это также структурные аналоги биогенных
    веществ, но обладающие противоположным эффектом. Направленный синтез может вестись на
    основе изучения структуры субстрата, с которым будет взаимодействовать лекарственное вещество.
    Например, рецепторов, с которыми связываются медиаторы или гормоны. Для одного подтипа
    рецепторов нужен один препарат, для другого подтипа другой. Можно синтезировать
    предшественники биологического вещества, таким образом, усиливая его естественный синтез, т.е.
    создавать пролекарства. Можно добавлять ингибитор синтеза или разрушения вещества, понижая
    или повышая его концентрацию в организме таким способом, а не вводя само это вещество в
    качестве биогенного лекарственного препарата, т.е. можно воздействовать на фермент,
    участвующий в метаболизме вещества.
    Эмпирическим путём до сих пор случайно находят биологически активные вещества. Например,
    действие тетурама (антабуса), используемого при лечении алкоголизма, обнаружено в связи с
    применением тетурама в промышленности при производстве резины.
    Более или менее активные вещества находят среди массы вновь синтезированных веществ путём
    стандартного тестирования (“
    скрининга”
    , от англ. screen – просеивать). Для скрининга существуют
    стандартные наборы тестов. Они описаны в руководствах и справочниках. Наиболее удачным
    современным отечественным руководством можно считать
    “Руководство по экспериментальному
    (доклиническому) изучению новых фармакологических веществ” (под редакцией В.П.Фисенко и др.,
    2000, или под ред. Р.У.Хабриева, 2005). Скрининг – очень трудоёмкий путь поиска лекарственных
    веществ. Он менее эффективен, чем целенаправленный синтез. Однако иногда приходится
    обращаться к скринингу, особенно если исследуется новый класс химических соединений, и их
    свойства, исходя из структуры, прогнозировать трудно.
    Новым лекарственным препаратом может быть не только новое лекарственное вещество, но и
    прежнее лекарственное вещество в новой лекарственной форме, позволяющей достичь нового
    лечебного эффекта. Например, создание инъекционной формы позволяет ускорить время доставки
    лекарственного вещества к мишени. Адсорбирование лекарственных веществ на поверхности

    нана-частиц” позволяет провести эти вещества через гемато-энцефалический барьер, т.е. “нана-
    частицы” играют роль транспортной системы, проводящей через барьер вещества, обычно не
    проникающие через него.
    Эффекты потенциальных лекарственных веществ исследуются в норме и в патологических
    состояниях, в которых их предполагают применять (экспериментальная фармакотерапия). Многие
    патологические состояния в эксперименте трудно воспроизвести. Существующие
    экспериментальные модели редко полностью соответствуют клиническим патологиям. Особенно
    это касается психиатрии, где нервно-психические заболевания людей практически не наблюдаются
    у животных. Тем не менее, даже в этих случаях экспериментаторы пытаются как-то имитировать
    56
    условия, наблюдаемые в клинике: повышение уровня дофамина в мозге при шизофрении,
    снижение судорожного порога, уменьшение концентрации ГАМК и повышение содержания
    глутамата при эпилепсии, изменение функционирования системы эндогенных опиоидов,
    серотонинергической системы, наркотические зависимости, галлюцинации и др. Конечно, мы не
    можем непосредственно выяснить, считает ли себя крыса или мышь кошкой, но мы можем
    воспроизвести у этого грызуна ряд признаков, наблюдаемых и у больных шизофренией. Устранение
    каким-то веществом этих признаков у мыши и крысы позволяет нам надеяться, что вещество будет
    эффективно и при лечении людей.
    Если на основании экспериментальных исследований на животных какое-то соединение отбирают
    как потенциальное лекарственное вещество, материалы этих исследований передают в
    Фармацевтический комитет МЗ РФ. Этот комитет состоит из экспертов разных специальностей
    (преимущественно из фармакологов и клиницистов). Если Фармкомитет считает проведённые
    экспериментальные исследования исчерпывающими, соединение или потенциальный препарат
    передают в специализированные клиники, имеющие опыт исследования лекарственных веществ.
    Этот этап исследований проводят клинические фармакологи, изучающие фармакокинетику
    (всасывание, распределение, метаболизм и выведение) и фармакодинамику (эффективность)
    вещества на человеке. На основе полученных данных они разрабатывают наиболее эффективные и
    безвредные методы применения будущего лекарственного препарата.
    На стадии клинических испытаний обычно исследуются уже не биологически активные вещества,
    как в начальных экспериментальных работах, а предполагаемые лекарственные формы. Перед
    клиническими испытаниями они должны быть испытаны в экспериментах на животных, т.е.
    лекарственная форма должна пройти те же испытания, что и исходная биологически активная
    субстанция, и подтвердить свою активность. Технически эти испытания уже не сложны, но требуют
    времени больших материальных затрат для повторения экспериментов.
    При клиническом испытании исследуемое вещество изучают на значительном контингенте
    больных. Во многих странах этому часто предшествует исследование на здоровых испытуемых – на
    добровольцах. Важно, чтобы каждое новое вещество сравнивалось с хорошо известными
    препаратами той же группы, т.е. с эталонными препаратами: например, в классе наркотических
    анальгетиков с морфином. В современных клинических испытаниях используют объективные
    методы, позволяющие количественно оценить эффект вещества. При этом используют множество
    методик,
  • комплексность исследования является отличительной чертой современных клинических
    испытаний.
    При некоторых испытаниях, когда значительную роль в эффекте препарата может играть элемент
    внушения, применяют плацебо. Плацебо – это лекарственная форма, по виду (форме, размеру,
    цвету), вкусу, запаху и другим внешним свойствам идентичная лекарственному препарату, но без
    биологически активной субстанции (подробнее см. в 2.5.). При “
    слепом контроле” плацебо и
    лекарственный препарат чередуют в неизвестной для больного последовательности. Только
    лечащий врач знает когда что даётся пациенту. Однако врач вольно или невольно может быть
    заинтересован в исходе испытаний и каким-то образом, подсознательно подавать знак больному о
    том, где препарат, а где плацебо. Поэтому более объективным контролем считается
    “двойной
    57
    слепой контроль”, когда ни врач, ни больной не ориентированы в том, где плацебо, а где препарат.
    Только третье лицо, другой врач или заведующий отделением, знает, что где. Это третье лицо
    может не встречаться с лечащим врачом, а тем более с пациентом.
    Клинические исследования новых веществ проводятся с соблюдением определённых этических
    принципов. Так, необходимо согласие пациентов на включение их в программу исследований, т.е.
    испытания проводятся только на добровольцах. Нельзя проводить испытания на детях, на
    беременных женщинах. Обычно исключаются больные психическими заболеваниями, но это не
    касается больных, на лечение которых и направлено вновь созданное вещество.
    Клиническое испытание проводится не однократно, пусть и длительно, как это может показаться из
    вышеизложенного, а обычно проходит несколько фаз. В большинстве стран таких фаз 4. Каждая
    последующая фаза проводится в случае успешного завершения предыдущей фазы, показавшей
    эффективность и нетоксичность вещества.
    1 фаза. Проводится на небольшой группе здоровых добровольцев. Устанавливают оптимальные
    дозировки, которые вызывают желательный эффект. Часто проводятся фармакокинетические
    исследования, касающиеся всасывания веществ, периода их полужизни, метаболизма.
    2 фаза. Проводится на небольшом количестве больных (100-200 пациентов) с тем заболеванием,
    для лечения которого предлагается исследуемое вещество. Детально исследуется
    фармакокинетика, фармакодинамика (набор эффектов), включая плацебо, регистрируются
    побочные эффекты. Эту фазу рекомендуется проводить в специализированных клинических
    центрах.
    3 фаза. Клиническое испытание на большом контингенте больных (до нескольких тысяч
    наблюдений). Подробно изучается эффективность, включая двойной слепой контроль, и
    безопасность вещества. Отдельно рассматриваются побочные эффекты, в том числе аллергические
    реакции, и токсичность препарата. Проводится сопоставление с другими препаратами этой группы.
    Если результаты испытаний положительны, материалы представляются в официальную
    организацию, которая даёт разрешение на регистрацию и выпуск препарата для практического
    применения. В Российской Федерации такой организацией является Фармацевтический комитет МЗ
    РФ, решения которого утверждаются Министерством здравоохранения.
  1. фаза. Широкое исследование препарата на максимально большом количестве больных.
    Наибольшее внимание уделяется побочным эффектам и токсичности, требующим длительного,
    тщательного и масштабного наблюдения. Оцениваются отдалённые результаты лечения. Все эти
    данные объединяются в специальный отчёт и направляются в ту организацию, которая давала
    разрешение на выпуск препарата.
    Таким образом, от 1-й к 4-й фазе испытаний объём исследований постепенно расширяется, что
    позволяет максимально снизить риск отрицательного воздействия испытываемого препарата на
    больного, более тщательно определить показания и противопоказания к его применению и найти
    оптимальный режим его использования.
    Иногда для получения ещё более исчерпывающей информации о препарате прибегают к
    международным исследованиям одновременно во многих центрах.
    58
    Качество препаратов, выпускаемых промышленным путём, обычно оценивают с помощью
    химических и физико-химических методов, указанных в Государственной фармакопее. Если
    строение вещества неизвестно или химические методики недостаточно чувствительны, прибегают к
    биологической стандартизации. Это определение активности веществ на биологических объектах
    по наиболее типичным эффектам. Так, например, оценивают препараты гормонов. Активность
    выражают в условных единицах действия (ЕД). Для сравнения используют стандарт, имеющий
    постоянную активность. Методы биологической стандартизации и вещества, для которых они
    обязательны, указаны в Государственной фармакопее.
    Следовательно, исходя из всего вышесказанного, лекарственным препаратом может быть не любое
    эффективное (“полезное”) вещество, а только прошедшее официальные испытания и разрешённое
    к применению в качестве лекарственного препарата. Это разрешение можно считать юридическим
    критерием лекарственного средства. Помимо затрат на открытие и изобретение лекарственного
    вещества, а затем на создание лекарственной формы, фармацевтическая фирма вынуждена будет
    оплатить многоступенчатые клинические испытания. На каждой фазе возможен негативный
    результат, все предыдущие затраты окажутся излишними, финансово-экономический риск по мере
    разработки препарата возрастает. Изначально при многократных вложениях лекарство получается
    очень дорогим и его создание дотируется каким-либо образом с таким расчётом, чтобы будущая
    прибыль вернула эти вложения. В противном случае компания не берётся за новый препарат.
    Исходя из этого, можно утверждать, что лекарственное средство имеет по крайней мере 4
    критерия: 1) медицинский – препарат должен быть эффективен; 2) юридический – препарат
    должен быть утвержден правительством страны; 3) экономический – производство и
    распространение препарата должно приносить прибыль; 4) социальный – в препарате должна
    нуждаться значительная часть населения страны.
    2.2. ПУТИ ВВЕДЕНИЯ.
    От того, как лекарство вводится в организм, во многом зависит его дальнейшая судьба и
    эффективность. Все пути введения разделяют на два основных: энтеральный (через
    пищеварительный тракт) и парентеральный (минуя пищеварительный тракт).
    Энтеральные пути введения.
    Через рот (per os, пероральный, внутрь) – самый распространённый, простой и удобный путь
    введения. Стерильность препаратов при таком пути введения, естественно, не требуется.
    Всасывание вещества происходит частично из желудка, но в основном в тонком кишечнике путём
    различных механизмов. Это может быть пассивная диффузия (всасывание через мембрану клеток
    из-за разности концентраций веществ), фильтрация (через поры мембран; в кишечнике диаметр
    мембран мал, поэтому через них проходят только вода, ионы и мелкие молекулы), активный
    транспорт (осуществляется с помощью специальных транспортных систем мембран, которые
    избирательны к определённым соединениям; возможен транспорт против градиента
    59
    концентрации, что требует затрат энергии; возможна конкуренция нескольких транспортируемых
    веществ за один транспортный механизм) и пиноцитоз (захват жидкости, заполняющей
    внутреннюю полость кишечника, с молекулами транспортируемого вещества путём инвагинации
    клеточной мембраны и образование внутриклеточного пузырька – вакуоли; затем вакуоль
    мигрирует к противоположной стенке клетки и её содержимое выводится наружу путём
    экзоцитоза,
  • ряда последовательных процессов, противоположных пиноцитозу). Эти механизмы
    прохождения вещества через мембрану касаются не только его проникновения в организм при
    энтеральном введении, но и работают при распределении в организме и выведении из него.
    При энтеральном пути введения основным механизмом всасывания вещества является пассивная
    диффузия.
    Всасывание из кишечника происходит относительно медленно и зависит от многих факторов:
    функционального состояния слизистой оболочки кишечника, его моторики и рН, заполненности
    кишечника и состава содержимого, заполняющего кишечник.
    В общий кровоток всосавшееся вещество попадает через печень, где может экскретироваться
    (выделяться из организма в окружающую среду) с желчью или инактивироваться. Вещество может
    инактивироваться также ферментами тонкого кишечника или кислой рН желудка. Для “
    защиты”
    препарата часто удаётся сделать специальную лекарственную форму для перорального
    применения, где вещество защищено специальной оболочкой капсул или драже (см. 2.1.).
    Так как не всё принятое вещество может достичь общего кровотока, оценивают биодоступность
    препарата. Это количество вещества, достигшее плазмы крови, относительно его исходного
    введённого количества. Биодоступность при внутривенном введении, т.е. при введении препарата
    сразу в кровь, принимают за 100%. О биодоступности свидетельствует максимальная концентрация
    препарата в крови и время её достижения, площадь под кривой “
    время-концентрация” (Рис. 2.1.),
    которая прямо пропорциональна количеству вещества, попавшего в общий кровоток. Иногда о
    биодоступности можно судить по биологическому эффекту при том или ином пути введения, по
    выделению препарата с мочой, если в организме препарат не разрушается, если не происходит его
    биотрансформация, т.е. не происходят химические превращения под действием биологических
    систем.
    Сублингвально (под язык) препарат вводят в таблетках, гранулах, каплях. Всасывание обычно
    начинается значительно быстрее (через несколько минут), чем при пероральном введении, поэтому
    для такого введения используют высокоактивные препараты экстренной помощи, например,
    нитроглицерин. При сублингвальном введении лекарство сначала достигает мишень, минуя
    изначально печень, желудок и кишечник со всеми их возможными негативными воздействиями.
    Помимо защиты вещества от печени, этот путь введения используют и для защиты печени от
    препарата при её заболеваниях.
    При введении препарата через зонд можно миновать ротовую полость и желудок, создав сразу
    высокую концентрацию вещества в тонком кишечнике. Так вводят препараты, неприятные на вкус,
    раздражающие слизистую оболочку ротовой полости и желудка и разрушающиеся в кислой среде
    последнего.
    60
    При введении через прямую кишку (per rectum, ректально) до 50% вещества, всосавшегося через
    слизистую оболочку, также попадает в общий кровоток, минуя печень. Препарат при ректальном
    введении избавляется также от возможных негативных воздействий, которым он подвергается в
    тонком кишечнике и желудке, и, в свою очередь, не оказывает на них повреждающего воздействия.
    Ректально вещества вводят в виде клизм или свечей (суппозиториев, см. 2.1.).
    Парентеральные пути введения.
    Внутримышечно вводят вещества, не обладающие раздражающим действием. Это наиболее
    распространённый парентеральный путь введения, не требующий специальной квалификации (это
    обычные инъекции, т.е. “уколы” в ягодицу). Для продления действия препарата (пролонгирования
    эффекта) его можно вводить в мышцу в мало растворимом виде как взвесь в масле или в других
    веществах, задерживающих всасывание из места введения.
    Распространено и внутривенное введение. При таком пути эффект достигается особенно быстро,
    так как вещество вводится сразу в кровь. Внутривенно лекарство вводят обычно медленно.
    Возможно дробное или капельное введение. Нельзя таким путём вводить нерастворимые,
    масляные соединения, которые могут закупорить сосуд, раздражающие средства, которые могут
    привести к тромбозу и тромбофлебиту, препараты, повышающие гемолиз или свёртываемость
    крови.
    При подкожном введении вещество вводят в подкожную жировую ткань с помощью шприца через
    иглу или безигольного инъектора. Как и при внутримышечном введении, вещество не должно
    обладать раздражающим действием. При таком введении эффект достигается достаточно быстро
    (минут через 5-15), но не так скоро, как при внутривенном введении.
    Внутриартериальное введение – очень специальное и применяется относительно редко. Такой путь
    введения позволяет создать особенно высокие концентрации вещества в первую очередь в
    области, к которой кровь подводится через данную артерию. Так, например, иногда вводят
    противоопухолевые средства и рентгеноконтрастные вещества. Если подводимый препарат
    достаточно токсичен, отток крови (и распространение вещества по всему организму) может быть
    искусственно затруднён пережатием вен. При таком пути введения эффект достигается наиболее
    быстро.
    Интрастенальный путь введения (в грудину) применяется также редко,
  • тогда, когда технически
    невозможно использовать внутривенное введение (у детей, лиц старческого возраста).
    Внутрибрюшинно людям препараты вводят редко, но это один из наиболее распространённых
    путей введения препаратов животным в экспериментах.
    Иногда лекарственные препараты вводят интраплеврально, т.е. в интраплевральную полость.
    Ингаляционно вводят летучие и газоообразные вещества и аэрозоли. Лёгкие имеют большую
    внутреннюю поверхность (90-100 м2) и обильно снабжаются кровью. Поэтому всасывание веществ
    при их вдыхании происходит быстро. Доза и скорость всасывания зависят от концентрации
    вещества во вдыхаемом воздухе и от объёма дыхания.
    61
    Если препарат, который необходимо ввести в ЦНС, не проникает через гематоэнцефалический
    барьер (ГЭБ), его могут вводить под оболочки мозга (субарахноидально – под паутинную оболочку
    и субдурально – под твёрдую мозговую оболочку).
    ГЭБ можно преодолеть и при интраназальном введении (через слизистую носа): в носу вещество
    контактирует непосредственно с обонятельными рецепторами, представляющими собой
    видоизменённые дендриты нейронов. Если вводимое вещество проникает внутрь рецептора, то
    далее оно распространяется в ЦНС с аксонным током по обонятельным нервам. Так вводится,
    например, психотропный препарат семакс, относящийся к группе ноотропов и представляющий
    собой пептид из семи аминокислот (откуда и произошло название препарата).
    Некоторые препараты вводят трансдермально (через кожу), например нитроглицерин. Такой путь
    введения получает всё большее распространение, так как с его помощью удаётся длительно
    поддерживать постоянную концентрацию вещества в крови. Для трансдермального введения
    создают специальные лекарственные формы.
    Ионизированные препараты можно вводить ионофоретически с кожи и со слизистых оболочек.
    2.3. ФАРМАКОКИНЕТИКА.
    Как уже говорилось, фармакокинетика изучает закономерности всасывания веществ после
    введения, их распределение в организме, дальнейшее изменение и выведение из него.
    После всасывания, абсорбции вещества в кровь, оно распределяется в разных тканях. Это
    распределение обычно неравномерно. Лишь немногие препараты, например, ингаляционные
    общие анестетики, распределяются так, что имеют в целом одинаковую концентрацию в разных
    тканях. На накопление лекарства в ткани влияют различные биологические барьеры, сродство
    препарата к ткани, интенсивность её кровоснабжения. На накопление вещества в организме влияет
    интенсивность обмена в данный момент, состояние и сохранность путей выведения.
    Биологическим барьером является любая стенка капилляра, через которую должно пройти
    лекарство. Но кроме того есть по крайней мере ещё 2 специализированный барьера: это
    гематоэнцефалический барьер (ГЭБ), описанный в предыдущем разделе (см 1.5.), и плацентарный
    барьер. Через последний, как и через ГЭБ, проникают липофильные вещества.
    Вводимые соединения связываются с родственными веществами, образуя внеклеточные депо.
    Так, лекарства могут депонироваться в крови, связываясь с белками плазмы, в соединительной,
    костной ткани или в жирах. В зависимости от конституции организма, характер депонирования
    препарата, а, следовательно, и его эффект могут быть различны. Например, общие анестетики
    хорошо растворимы в жирах и у полных людей для достижения необходимой глубины наркоза
    приходится вводить больше препарата, так как часть его выводится из реакции и депонируется в
    жире. Однако в таком случае выведение из наркоза происходит медленнее, поскольку по мере
    62
    выведения из организма или разрушения одних молекул общего анестетика, другие выходят из
    депо и начинают действовать как анестетик, продлевая наркоз.
    В организме вещество либо претерпевает превращения, либо выводится без изменений. Не
    изменяются немногие соединения. Обычно же вещество изменяется; и для этого нужны
    специальные ферменты.
    Суть этих превращений – сделать выводимое вещество более гидрофильным, более растворимым в
    воде и поэтому легче выводимым из организма. Для этого вещество метаболизируется или
    конъюгируется. При метаболизме соединение видоизменяется путём окисления, восстановления
    или гидролиза. При этом молекулы могут уменьшаться в размерах, например при гидролизе. При
    конъюгации инактивация вещества происходит путём присоединения к нему эндогенной
    молекулярной группировки или целой молекулы. Выводятся уже метаболиты, конъюгаты или
    продукты их более простых биохимических преобразований.
    Выводятся вещества в основном через почки и желчь (с калом). Какая-то часть вещества выводится
    через потовые железы, которые выполняют ту же роль, что и почки,
  • химический состав пота почти
    идентичен составу мочи. В моче содержатся введённые лекарственные вещества, их метаболиты
    или конъюгаты: по составу мочи можно определить, во-первых, принимал ли человек тот или иной
    препарат и, во-вторых, когда, как давно он его принимал.
    То же касается и анализа кала, в котором тоже можно найти следы лекарственного препарата, его
    метаболитов и конъюгатов.
    Какая-то часть этих веществ может удаляться ингаляционным путём.
    Всем известен знаменитый запах

    перегара” от людей, принявших большое количество алкоголя.
    Этот запах со временем меняется: сначала это в основном запах этилового спирта, позже – очень
    неприятный запах его метаболитов, то есть собственно “
    перегар”. Точно так же какое-то время от
    людей, бывшим под эфирным наркозом или дававшим этот наркоз, пахнет этиловым эфиром,
    который в отличие от спирта, выходит из организма не видоизменяясь, не окисляясь, не образуя
    своего
    “эфирного перегара”.
    Вещества могут выводиться и другими железами, например, слёзными или слюнными.
    Особое внимание, по-видимому, следует обратить на то, что вещества могут удаляться через
    молочные железы с молоком кормящей матери и таким образом попасть в организм младенца,
    которого этим препаратом лечить не предполагали.
    Показателем скорости выведения вещества из организма является период полувыведения (t1/2,
    период биологического полувыведения, период биологической полужизни, период
    полусуществования, период полуэлиминации и др.) – это время, за которое концентрация
    препарата уменьшается на 50%. 90% препарата выводится через примерно 3,3 периода
    полувыведения, а при удвоении этого срока, то есть через 6,7t1/2,
  • менее 1%.
    Помимо t1/2 в фармакокинетике пользуются понятием клиренса (от англ. clearance – очистка).
    Клиренс – это доля биологической жидкости с препаратом, полностью очищаемая от него за
    единицу времени. Эта очистка зависит скорости прохождения такой жидкости через орган,
    63
    например, от скорости кровотока, который меняется в разных функциональных состояниях и
    различается в разных органах. Поэтому меняется клиренс, и у разных органов (например, у печени
    и почек) он разный. Общий показатель, т.е. клиренс всего организма, получается из суммы
    показателей отдельных органов, в том числе почечного и печёночного клиренсов.
    После введения вещества часть его свяжется с какими-то клетками, будет депонирована и
    выведена из циркуляции. При оценке концентрации соединения, например, в крови свой вклад в
    показатель будет вносить только циркулирующая часть. Поэтому если рассчитывать объём, в
    котором якобы распределено введённое вещество (в данном случае объём крови) на основе этой
    концентрации, считая всё соединение равномерно распределённым в объёме, мы получим
    завышенную цифру. Этот фиктивный объём, получающийся только в расчётах, “на бумаге”, в
    котором было бы равномерно распределено всё введённое вещество, если бы оно имело такую же
    концентрацию, как и в плазме крови, называется кажущимся объёмом распределения, а реальная
    концентрация препарата, например, в крови сразу после внутривенного введения будет называться
    начальной концентрацией.
    Если основной путь выведения препарата из организма проходит через почки, то фармакокинетику
    вещества можно достаточно точно оценить по почечной экскреции: кривые зависимости от
    времени выведения вещества с мочой и изменения со временем концентрации вещества в плазме
    крови сходны.
    При внесосудистом введении часть препарата теряется для эффекта,
  • что-то разрушается до
    мишени, что-то выводится из организма также до мишени, что-то депонируется. Поэтому вводится
    понятие биодоступности (см. 2.2.) – доли поглощённого препарата, участвующего в реализации
    эффекта. Биодоступность оценивается как отношение площадей под кривыми при внутривенном
    (С1 на Рис. 2.2.) и внесосудистом (С2 на Рис. 2.2.) введении. Обычно С2<C1.
    Очень часто лекарственное средство применяется многократно. Тогда следующая доза вводится до
    того, как будет полностью выведена предыдущая доза, и препарат накапливается. Его уровень,
    концентрация в организме в конце концов достигает какой-то максимальной величины, “выходит
    на плато”. Этот процесс так и называется накоплением или кумуляцией. При этом, зная кинетику
    препарата (и, конечно, цели его приёма, то есть момент, когда этот препарат будет особенно
    необходим организму), легко рассчитать интервалы между приёмами соответствующих доз.
    Примерная кривая изменения концентрации препарата при кумуляции представлена на Рис. 2.3.
    Окончательная кривая имеет зубчатую форму; устанавливается стационарное кинетическое
    состояние, когда средняя концентрация (Cs на Рис. 2.3.) между двумя последовательными
    введениями постоянна. Размах зубцов этой “
    пилы” в стационарном кинетическом состоянии
    образует терапевтический диапазон препарата, то есть это разницу между максимальной (Сmax на
    Рис. 2.3.) и минимальной (Cmin на Рис. 2.3.) концентрациями препарата в крови между его двумя
    последовательными введениями. Стационарное состояние устанавливается тогда, когда скорости
    введения и выведения препарата уравниваются.
    В большинстве случаев применяется не наибольшая допустимая доза, а наименьшая эффективная
    доза. Такая доза, которая поддерживает стационарный уровень препарата в организме, называется
    поддерживающей дозой.
    64
    Можно не постепенно повышать уровень лекарства в крови до стационарного состояния путём
    накопления поддерживающей дозы, а применить сначала более высокую нагрузочную (ударную)
    дозу (Dнагр. на Рис. 2.4.), выводящую препарат на средний терапевтический уровень, на среднюю
    концентрацию (Cs на Рис. 2.4.), и только затем уже использовать поддерживающую дозу (Dподд на
    Рис. 2.4.). Использование нагрузочной дозы особенно успешно в тех случаях, когда препарат быстро
    накапливается и медленно выводится, то есть если у препарата большой t1/2.
    2.4. ЭФФЕКТ ПРЕПАРАТА.
    Лекарственный препарат может оказывать своё действие непосредственно на месте применения,
    как это бывает с различными мазями, притирками, полосканьями. Так действуют местные
    анестетики (например, новокаин), с которыми многие из нас уже встречались у стоматолога или, по
    крайней мере, слышали. Локальное действие препарата на месте его непосредственного
    приложения так и называется местным.
    Однако большинство лекарственных средств, в том числе и применяемых из-за их местного
    действия, всасывается в кровь, разносится по всему организму и действует на все органы и ткани.
    Такое общее действие называется резорбтивным (от лат. resorbeo – поглощаю).
    Помимо местного и резорбтивного, различают прямое и рефлекторное действия. Как прямое
    действие, так и рефлекторное может быть и местным, и резорбтивным.
    При прямом действии эффект возникает из-за непосредственного контакта молекул препарата с
    тканью. Например, дезинфицирующие средства, “убивающие” микроорганизмы,
    противосвёртывающие препараты, действующие на молекулы свёртывающей системы крови,
    противоопухолевые лекарства, действующие на опухолевые клетки.
    Это могут быть препараты, действующие непосредственно на синаптические рецепторы, на этапы
    синаптической передачи, например седативные препараты, активирующие ГАМК-ергическую
    систему, или многие гормональные препараты, действующие на эндокринные железы.
    Чаще проявляется рефлекторное действие, опосредующееся через изменение функционального
    состояния систем организма, его нервных центров. Обычно в качестве примера приводят
    горчичники: эфирное горчичное масло раздражает рецепторы кожи, рефлекторно вызывая
    расширение бронхов и улучшение обмена органов дыхания при их заболеваниях. Ментол,
    входящий в состав валидола, рефлекторно расширяет сосуды сердца и улучшает кровоснабжение
    этого органа при спазмах.
    По-видимому, можно считать, что нейро- и психотропные средства, действующие через изменение
    функционирования тех или иных медиаторных систем, также оказывают свой эффект
    рефлекторным путём. Эти препараты влияют на биохимию и физиологию избранных синапсов, что
    приводит в свою очередь к изменению функционального состояния. На такие явления, как боль,
    65
    сон, те или иные чувства, то есть на субъективное, лекарства не влияют. Считать, что сон наступает в
    результате активации тормозной ГАМК-ергической системы и угнетения импульсной активности
    большей части нейронов головного мозга, было бы чрезмерным упрощением. Известно, что
    естественный сон – очень сложное и разнообразное состояние. Сон во время общей анестезии и
    под действием снотворных средств сильно различается и отличается от естественного сна. Эти
    различия будут рассмотрены в соответствующих разделах Части 3, в
    “Частной фармакологии”. С
    другой стороны именно угнетение возбудимости мембраны нервных клеток приводит к развитию
    местной анестезии или общего наркоза, чем сильнее ГАМК-ергическая активность, тем выраженнее
    снотворное и противосудорожное действие вещества: следовательно, всё же можно считать, что
    это проявления и местной активности препаратов?
    “Мишенями” лекарственных веществ являются рецепторы (сенсорные и молекулярные),
    транспортные системы (например, ионные каналы), ферменты, гены. Биологически активное
    вещество может действовать на разные мишени. Мишень,

– рецептор, фермент, ген,

взаимодействие с которой обеспечивает эффект вещества, называется специфической.
Принцип действия молекулярного рецептора и понятия аффинности и аффинитета, рассмотрены
ещё в 1.1. Однако эти понятия подходят и для оценки “
сцепляемости” вещества с ферментом,
геном или какой-либо другой молекулярной системой, образующей специфическую мишень
лекарства.
Часть препарата может выводиться из эффекта путём связывания с неспецифическими мишенями,
то есть путём депонирования (см. 2.3.).
Если вещество, связавшись с мишенью, может прекратить своё действие только путём разрушения
или выведения этого комплекса

мишень-вещество”, такое взаимодействие
считается необратимым.
Если же вещество отсоединяется от мишени и дальнейший эффект зависит от того, подействует ли
вещество на эту или другую мишень повторно или же разрушится, инактивируется или выведется,
это взаимодействие называется обратимым.
Вещество может взаимодействовать только с какой-то одной специфической мишенью. В таком
случае говорят о специфическом или о избирательном взаимодействии и ожидают специфического
или избирательного эффекта. Однако из Раздела 1 следует, что одно и то же биологически
активное вещество, один и тот же информон может вызывать множество нейротропных эффектов.
Все они будут не первичны из-за интегративности нейробиологических функций. Абсолютной
избирательности, как сейчас полагают, нет. Вещество хотя бы незначительно взаимодействует и с
другими специфическими мишенями (см. 1.1. – основные принципы фармакологии) и, естественно,
вызывает другие эффекты, помимо избирательного. Поэтому говорят не об абсолютной
избирательности эффекта, а о преимущественном действии.
Неизбирательным может оказаться не какой-нибудь эффект, например общее седативное
действие, а наши неадекватные требования к препарату, когда мы требуем от него седативности
для всех, кроме пилотов, автоводителей и ночных диверсантов.
66
2.4.1. ДОЗА.
Естественно, что эффект лекарственного средства в значительной степени определяется его дозой
(концентрацией). Доза – это количество вводимого препарата.
Соответственно разовая доза – это количество лекарства на один приём (pro dosi), а суточная доза
– в течение суток (pro die). Количество лекарства, используемое за всё время лечения, называется
курсовой дозой.
В предыдущем разделе (см. 2.3.) уже говорилось о нагрузочной (ударной) и поддерживающей
дозах (Рис. 2.4.).
Минимальная доза, в которой лекарственное средство ещё оказывает своё лечебное действие, так
и называется минимальной действующей или пороговой.
На практике применяется средняя терапевтическая доза, в которой у препарата проявляются
лечебные эффекты у большинства пациентов. Поскольку мы очень различны, индивидуальная
эффективная доза у препарата может очень варьировать, но существует высшая терапевтическая
доза, которую превышать нельзя, хотя для данного индивидуума препарат может оказаться
неэффективным, а более высокие дозы токсичными.
Доза, в которой лекарственное средство оказывает терапевтический эффект у половины
испытуемых, называется 50-процентной эффективной дозой (ЭД50). Есть, соответственно, и ЭД100
или ЭД25. ЭД50 – это не средняя терапевтическая доза. Средняя доза является средней между
максимальной и минимальной, но вызывает эффект у большинства больных, а ЭД50 – только у 50%.
Показатель ЭД50 используется для сравнительной оценки активности препаратов. Из двух лекарств
активнее то, у которого меньшая доза вызывает тот же эффект, т.е. у которого ЭД50 меньше.
Так же оценивается токсическая 50-процентная летальная доза ЛД50 (см. ниже).
Обычно дозы оцениваются в единицах массы вещества на единицу массы организма, получающего
это вещество, например в мг/кг, мкг/кг. Иногда, редко, доза может указываться в массе вещества на
единицу поверхности тела, то есть в мг/м2
, мкг/м2
. Вещества, вводимые ингаляционно, дозируются
в концентрации во вдыхаемом воздухе (в объёмных процентах).
2.4.2. ТОКСИЧНОСТЬ.
Токсическими называются эффекты препарата, связанные с ухудшением функционирования каких-
либо систем или органов,

  • пищеварения, дыхания, кровообращения, органов чувств. Развитие этих
    ухудшений должно приводить к патологии, инвалидности и, в конце концов, к смерти. Поэтому
    токсичность обычно определяется по

    периоду полужизни” ЛД50. Это “50-процентная летальная
    доза”, то есть количество препарата, приведшего к гибели 50% животных при данном пути
    введения. При более подробных исследованиях могут быть оценены и ЛД100, ЛД25 и т.п.
    67
    Показатели и тесты, которые оцениваются при изучении токсичности вещества, указаны в
    соответствующих справочниках, в частности в
    “Руководстве”, которое приведено в рекомендуемой
    литературе. Это общий внешний вид объекта, изменения массы его тела, потребление пищи и
    воды, поведенческие, биохимические, физиологические, морфологические и гистологические
    показатели различных систем и тканей.
    Доклинические исследования проводят на нескольких видах животных,
  • на мышах, крысах,
    морских свинках, кроликах. В справочниках обычно приводятся таблицы соответствия доз, масс,
    площадей поверхности тела, иногда даже возрастов между этими животными и людьми.
    Токсичность может быть острой и хронической. Острая токсичность оценивается после
    однократного воздействия вещества или после нескольких повторных воздействий через короткие
    интервалы времени (не более 6 часов) в течение суток, а хроническая – в течение не менее 2 суток,
    но длительность наблюдения (и введения вещества) может превышать 1 год. При этом может
    рассматриваться отставленный токсический эффект через много дней или месяцев после окончания
    введения.
    Токсичность может возникать при приёме препарата в комбинации с другими лекарственными
    средствами в терапевтических дозах. В этих случаях один из препаратов (или оба) усиливает эффект
    другого до токсического уровня. Такие ситуации называются лекарственной несовместимостью.
    Препараты или классы, группы препаратов, с которыми данное лекарственное средство не
    совмещается (или комбинация может вызывать опасения) обязательно указываются во вкладыше к
    упаковке.
    Токсическое воздействие препарата на развивающийся плод называется тератогенностью.
    Этот термин появился в токсикологии во второй половине 50-х годов ХХ века после того, как в ФРГ
    в 1957 г. были описаны дети, родившиеся с аномалиями: их матери в течение беременности
    принимали успокаивающий и снотворный препарат талидомид. Затем было описано множество
    других тератогенных препаратов. Дети могли рождаться с настолько выраженной седативностью,
    что им для запуска дыхания приходилось делать искусственное дыхание. Это само по себе уже
    стрессирующий фактор; даже небольшое опоздание искусственного дыхания могло вести к слабой
    гипоксии, от которой в первую очередь страдала центральная нервная система.
    К каким-то психотропным препаратам, которыми пользовалась беременная мать, у плодов
    развивалась зависимость, и отмена этого препарата вследствие родов вела к абстиненции (см.
    ниже), которую нужно было также лечить.
    2.4.3. ПОБОЧНОЕ ДЕЙСТВИЕ.
    В отличие от токсического действия, побочные эффекты проявляются у вещества при введении в
    терапевтической дозе. Основной эффект – это тот, ради которого применяют данный препарат: у
    анальгетика это обезболивающее действие, у антибиотика – противомикробное действие. Наряду с
    основным эффектом препарат обычно оказывает и какое-то другое, часто множество других
    68
    действий. Побочные эффекты в виде поражения тех или иных органов и функционирующих систем
    (печени, почек, крови и т.п.) могут переноситься тяжело и быть даже смертельно опасными. Однако
    во многих случаях эти побочные действия не влекут явного заболевания, но в конкретной ситуации
    не нужны и люди с радостью обошлись бы без них, но вынуждены мириться с ними (и искать
    новые препараты без этих побочных эффектов или, по крайней мере, с меньшими побочными
    эффектами). Часто в других ситуациях побочный эффект становится основным, и препарат начинают
    принимать из-за этого

    лишнего” эффекта. Так дело обстоит со многими психотропными
    препаратами, где одно и то же лекарство в зависимости от цели (от основного эффекта) относится к
    разным фармацевтическим классам и группам. Например, бензодиазепины, применяются и как
    противотревожные средства (анксиолитики, см. 3.3.6.), и как снотворные, и как противосудорожные
    препараты (см. 3.3.5.).
    От побочного, даже повреждающего эффекта, можно избавиться, прекратив приём препарата. В
    отличие от побочного действия, осложнение требует дополнительного лечения.
    Побочное действие может быть первичным, когда оно вызвано влиянием вещества на субстрат,
    вызывающий это побочное действие, как это происходит с бензодиазепинами, или тошнота и рвота
    при раздражении слизистой желудка, и вторичным, если оно обусловлено последствиями
    основного эффекта, например ухудшение пищеварения, те же тошнота и рвота вследствие
    изменения микрофлоры кишечника после воздействия антибиотиков.
    Всё вышесказанное относится к
    “побочным эффектам неаллергической природы”. Помимо них
    лекарства в терапевтической дозе могут вызывать отрицательные действия в виде аллергических
    реакций. Выделяют 4 типа

    лекарственных аллергий”, но во всех случаях лекарственный препарат
    выступает в роли антигена и запускает ответную защитную иммунную реакцию организма. Они не
    зависят от дозы вещества и индивидуальны: кто-то чувствителен к одному препарату, кто-то к
    другому. Поэтому перед началом приёма средств, которые могут вызвать

    лекарственные
    аллергии”, пациента проверяют на аллергическую чувствительность к данному веществу.
    Побочные эффекты обязательно указываются во вкладыше к упаковке.
    2.4.4. ПОВТОРНОЕ ПРИМЕНЕНИЕ ПРЕПАРАТА.
    В 2.3. уже говорилось о
    “материальной кумуляции” при повторных применениях лекарственного
    средства. Помимо количественного накопления самого вещества в организме и увеличении таким
    образом его концентрации и дозы, также может накапливаться его эффект. В этом случае
    изменяется чувствительность организма к веществу и меньшие дозы могут вызывать больший
    эффект. Например, при алкоголизации этиловый спирт в конце концов настолько изменяет
    состояние нервной системы, что для возникновения ощущения опьянения становится достаточно
    меньшей дозы этанола, хотя сами молекулы алкоголя по-прежнему окисляются и продукты
    окисления не задерживаются в организме (см. 4.2.1.). Такое накопление эффекта называется
    функциональной аккумуляцией.
    69
    Вообще же при повторных воздействиях вещества на биологический субстрат чувствительность
    этого субстрата к веществу может изменяться. Если чувствительность повышается,
  • это называется
    сенсибилизацией. Частным примером сенсибилизаций могут быть аллергии, в том числе

    лекарственные” (см. 2.4.3.). Во всех случаях аллергические реакции индивидуальны и связаны с
    повышенной реакцией на какое-то вещество (наверное, многие сталкивались с аллергиями на тот
    или иной запах пыльцы). В отличие от сенсибилизаций при повторных приёмах препарата,
    аллергии могут быть врождёнными.
    Повышенная чувствительность может обнаруживаться уже при однократном приёме
    лекарственного средства и является наследственной особенностью организма. Такое явление
    называется идиосинкразией (от греч. idios – своеобразный и synkrasis – смешение). Она может
    возникать и на какие-то пищевые продукты или пищевые добавки. Проявляется идиосинкразия, как
    и аллергия, в виде отёка, сыпи, общего недомогания, тошноты, рвоты.
    Если чувствительность понижается,
  • это привыкание (или толерантность). Толерантностью
    обладает большинство веществ, изменяющих настроение и мотивации, в частности многие
    психотропные препараты. Из-за привыкания эффект препарата в данной дозе снижается и для
    достижения прежнего эффекта дозу приходится повышать. Если требуется хроническое применение
    этого средства, то через какое-то время и к новой дозе наступает привыкание и количество
    вводимого вещества опять приходится поднимать. Так происходит до максимально допустимой
    дозы. Что делать дальше? Это одна из основных проблем таких препаратов, например, морфина.
    Неизлечимый онкологический больной начинает испытывать неустранимые боли, а снять их уже
    нечем, так как лимит морфина как анальгетика исчерпан. К препарату развилась толерантность, и
    снять боль можно только ещё больше повысив его дозу, превысив максимально допустимую
    концентрацию. В большинстве стран превышать её врач права не имеет. Её превышение хотя и
    снимет боль, но может привести к смерти больного. Время от времени обсуждается проблема
    автаназии – умерщвления неизлечимых больных по их просьбе. Но всегда такие дискуссии
    остаются на стадии обсуждения: никто не решается законодательно утвердить автаназию.
    Привыкание может быть перекрёстным,
  • к веществам близкой химической природы. Например,
    привыкание к одному бензодиазепину может означать толерантность и к другому бензодиазепину.
    Как и в случае с идиосинкразией, возможно очень быстрое привыкание – тахифилаксия. Она
    развивается после одного приёма. Например, введение эфедрина повторно через 10-20 мин. после
    первого воздействия может вызывать уже меньший подъём артериального давления.
    Параллельно с привыканием может развиваться синдром изменённой реактивности,
  • изменение
    формы реакции на вещество. Например, эйфория и сладкая расслабленность после первых
    употреблений опиоида при его дальнейших применениях меняется на активацию и повышение
    работоспособности (см. 4.2.3.).
    При повторных воздействиях веществ помимо привыкания может развиваться зависимость, когда
    это вещество становится необходимо для потребляющего, соединение включается в обмен веществ
    и становится элементом метаболизма и от него нельзя сразу отказаться. Отмена ведёт к разрыву
    метаболической цепи и к соматическим нарушениям в виде синдрома отмены (абстинентного
    синдрома или просто абстиненции), – общего возбуждения, повышения артериального давления и
    70
    частоты сердечных сокращений, которые сменяются депрессией, понижением давления и
    температуры тела, общей ломотой и головной болью, тошнотой и рвотой, потливостью,
    бессонницей. Иногда абстиненция настолько тяжела, что приходится принимать какие-то
    неотложные меры и спасать человека. Это проявления физической зависимости. Так действуют
    препараты, имеющие эндогенные аналоги, например бензодиазепины, этанол, морфин, героин и
    другие морфиноподобные вещества. По мере развития привыкания изменение состояния
    уменьшается и вещество применяется только для предотвращения синдрома отмены. Зависимость
    к лекарственным препаратам называется лекарственной. Сразу отменять препарат, к которому
    развилась зависимость, из-за абстиненции нельзя. Обычно этот препарат заменяют другим, менее
    эффективным, но действующим на те же мишени, то есть через те же механизмы. Постепенное
    снижение дозы препарата также позволяет в конце концов отказаться от него, избежав синдрома
    отмены. Но на практике такой способ лечения мало пригоден,
  • человек с зависимостью (например,
    наркоман) самостоятельно, сам, постепенно никогда не откажется от вещества (например,
    наркотика).
    Психическая зависимость связана с активацией в мозге структур, обеспечивающих положительное
    подкрепление, удовольствие, наслаждения, активность и эйфорию,
  • настроение улучшается,
    становится безмятежным, благодушным без изменения реальной ситуации. Психическая
    зависимость всегда дополняет физическую, но может развиваться и самостоятельно. То есть
    вещество может не включаться в метаболизм, его отмена может не приводить к абстиненции, но
    оно вызывает психическую зависимость, например, кокаин, марихуана и гашиш, ЛСД-25. На этой
    зависимости основано действие всех наркотиков, хотя многие из них могут вызывать зависимость и
    физическую.
    По существу наркотиками можно называть все вещества, вызывающие психическую зависимость и
    влекущие поэтому к их повторному применению. Наркотик становится смыслом жизни: при
    психической зависимости он действует на подкрепляющие системы мозга, он вызывает ощущение
    наслаждения, конечного счастья, а при физической зависимости только он в конце концов
    позволяет избежать абстиненции. Наркоман становится готов на всё для достижения этого смысла.
    Однако официально в Российской Федерации наркотиками называются только вещества,
    включённые в государственный список наркотиков и отвечающие медицинскому, социальному и
    юридическому критериям. Подробнее об этом рассказывается в Разделе 4 “Наркология”, в 4.1.
    2.4.5. КОМБИНИРОВАННОЕ ДЕЙСТВИЕ ПРЕПАРАТОВ.
    Если применяют сразу несколько лекарственных средств, то говорят о комбинированном действии
    препаратов. Некоторые препараты нельзя использовать вместе. О лекарственной несовместимости
    уже говорилось в 2.4.2. Несовместимость может быть обусловлена повышением токсичности или
    усилением побочного действия хотя бы одного препарата, используемого в комбинации (1),
    ослаблением фармакологического эффекта хотя бы одного из препаратов (2) или химическим
    взаимодействием используемых в комбинации веществ (3). Последний случай, так называемая
    71
    фармацевтическая несовместимость, может возникать как при непосредственном одновременном
    использовании нескольких лекарственных средств,
  • одно из них становится нерастворимым и
    выпадает в осадок в шприце или уже в организме и, естественно, теряет терапевтические свойства,
  • так и при изготовлении и хранении комбинированных препаратов. Первые два случая связаны с
    фармакологической несовместимостью, обусловленной потерей или изменением
    фармакологического эффекта препарата.
    Изменение эффекта может быть связано с влиянием одного из веществ на кинетику других
    веществ,
  • их всасывание, распределение, депонирование, транспорт, метаболизирование и
    выведение (фармакокинетический тип взаимодействия).
    Например, противоэпилептическое и снотворное средство фенобарбитал (люминал) усиливает
    метаболизм салицилатов, в частности кислоты ацетисалициловой (аспирина), сокращая
    длительность их действия. Наркотические анальгетики, такие как морфин, наоборот подавляют
    метаболизм ингибиторов МАО, продлевая и усиливая их действие вплоть до токсического эффекта
    (угнетение дыхания).
    При фармакодинамическом типе взаимодействия изменение эффекта обусловлено воздействием
    одного из веществ на механизмы действия другого вещества. Например, один из комбинируемых
    препаратов может быть агонистом-миметиком или антагонистом и взаимодействовать с
    рецептором. Если эффект другого лекарства обусловлен воздействием на тот же рецептор, то
    последствия воздействия двух веществ на один и тот же рецептор будут определяться
    аффинитетом каждого из них и направленностью действия каждого из препаратов. Одно из
    веществ может усиливать действие другого, конечный эффект будет усиливаться. Это синергизм (от
    греч. synergos – действующие вместе).
    При синергизме эффект может быть суммированный (аддитивный) (от лат. additio – прибавление),
    когда комбинированное действие синергичных препаратов равно простой сумме эффекта каждого
    из них. Так действуют многие общие анестетики, используемые для наркоза. Если же при
    комбинации веществ эффект значительно превышает их простую сумму, говорят о потенциации.
    Например, наркотический эффект общих анестетиков потенцируется антипсихотическими
    средствами. Известным “
    потенциатором” является алкоголь, а его угнетающее ЦНС действие в свою
    очередь потенцируется антипсихотическими и противотревожными препаратами.
    Если оба взаимодействующих вещества действуют на один и тот же субстрат, то синергизм прямой,
    если же точка их приложения различна, то синергизм косвенный.
    Если хотя бы одно из комбинируемых веществ ослабляет эффект другого, то это антагонизм. Он, как
    и синергизм, может быть прямой и косвеный.
    Естественно, α-адреноблокаторы подавляют эффект адреналина, используемого как лекарство, а
    симпатолитики ослабляют эффект симпатомиметиков. Новокаин ослабляет противомикробное
    действие сульфаниламидных препаратов.
    Возможен и синергоантагонизм, когда один эффект препарата усиливается, а другой ослабляется.
    Например, α-адреноблокаторы ослабляют стимулирующее действие адреналина на α-
    адренорецепторы сосудов, но усиливают его действие на их β-адренорецепторы.
    72
    2.4.6. ЗАВИСИМОСТЬ ЭФФЕКТА ВЕЩЕСТВА ОТ ИНДИВИДУАЛЬНЫХ ОСОБЕННОСТЕЙ ОРГАНИЗМА.
    Зависимость эффекта от возраста.
    Всем известно, что чувствительность к лекарствам с возрастом меняется. Есть даже препараты,
    специальные для того или иного возраста. Поэтому выделяют внутриутробную фармакологию,
    касающуюся воздействия веществ на эмбрион и плод, фармакологию перинатальную,
    затрагивающую влияние веществ на плод от 24-недельного возраста до родов и на
    новорождённого до 4 недель, педиатрическую фармакологию, касающуюся воздействия
    лекарственных препаратов на детей, и, наконец, гериатрическую фармакологию, рассматривающую
    воздействие химических соединений на стариков. Фармакология, изучающая воздействия на
    взрослых людей, не выделяется в какую-то специальную область.
    Развивающийся организм ещё не имеет полного набора ферментов, участвующих в процессах как
    всасывания и распределения, так и метаболизма и выведения вещества. Поэтому чувствительность
    такого организма к веществу может очень отличаться от чувствительности взрослого: ещё не так
    работают желудочно-кишечный тракт, печень, почки, системы синтеза. Ещё не зрелы ГЭБ и
    иммунная система, несформирована ЦНС, на которую должно было бы воздействовать нейро- или
    психотропное средство. Чувствительность синаптических рецепторов в эти ранние периоды жизни
    могут резко отличаться от взрослого состояния как в сторону большей чувствительности и
    токсичности, так и меньшей чувствительности и неэффективности. О токсичности при воздействии
    на плод как о тератогенности уже говорилось в 2.4.2. Новорождённые также более чувствительны к
    многим веществам, действующим на ЦНС, например, к этанолу, морфину. Для новорождённых
    очень токсичны ранние антибиотики, в частности левомицетин, поскольку у этих детей ещё нет
    ферментов для расщепления таких лекарств. В Государственной фармакопее имеется специальная
    таблица высших разовых и суточных доз ядовитых и сильнодействующих веществ для детей
    разного возраста. Упрощённо дозу ребёнка можно рассчитать по формуле
    d≈Dn/20,
    а точнее
    d=Dn/24
    или по формулам Кларка
    d=Dm/70
    или Юнга
    d=Dn/n+12
    где “d” – рассчитываемая доза ребёнка, “D” – стандартная доза взрослого, “n” – возраст ребёнка в
    годах, а
    “m” – масса ребёнка в килограммах.
    С другой стороны на ранних стадиях онтогенеза вещество может воздействовать на развитие
    какой-то системы функций, что будет заметно при полном включении этой системы через много
    73
    лет, то есть эффект может оказаться отставленным. Если эта система не используется в первые
    месяцы и годы после воздействия, изменений развития сразу можно не заметить. В дальнейшем
    же дефекты развития могут оцениваться как отставания нервно-психического развития и различные
    нервно-психические патологии неясного происхождения. Зная причины таких патологий, можно
    предупреждать и фармакологически исправлять их, ограждая будущих матерей и новорождённых
    от ненужных воздействий или применяя дополнительные биохимические корректоры.
    В пожилом и старческом возрасте всасывание, обмен веществ и выведение в целом замедляется. В
    результате с одной стороны снижается эффективность многих лекарственных препаратов, с другой
    стороны замедляется метаболизм этих соединений и они становятся более токсичными. Поэтому,
    как и в детском возрасте, в старости набор химических препаратов и их доза ограничены в первую
    очередь безопасностью, а также и целесообразностью применения.
    Отдельно можно рассматривать фармакологические способы борьбы со старостью, попытки
    замедления старения (и как следствие – продления жизни). Профессор Медицинского университета
    штата Нью-Джерси в США Алексей Г. Рязанов, рассуждая на эту тему в телепередаче “Анатомия
    старения” из цикла телепрограмм Александра Г. Гордона “Ночные диалоги”, подчеркнул, что речь
    идёт именно о продлении активного периода жизни, фактически о продлении молодости, а не
    просто жизни. С этой целью ведутся эксперименты на короткоживущих животных, то есть в таких
    экспериментальных моделях, где легко проследить даже многократное удлинение жизни.
    Показано, что выключение с помощью химических веществ, то есть фармакологически, некоторых
    генов в основных экспериментальных моделях,
  • у червячков сиэленсов, на которых в основном
    изучается старение, и у плодовых мушек дрозофил,
  • увеличивает продолжительность жизни в
    несколько раз. То же самое получается и на мышах, хотя эти эксперименты не так многочисленны.
    Поскольку основные биохимические механизмы у этих очень различных животных оказались
    одинаковы, можно полагать, что и у человека эффект будет тот же.
    Выяснено, что старению способствует накопление

    вредных” белков, которые “
    испортились”
    свободными радикалами и должны быть заменены новыми, “хорошими” белками. Количество этих
    испорченных белков уменьшается так называемыми антиоксидантами, которые поглощают
    свободные радикалы. Следовательно, и здесь есть принципиальная лекарственная возможность так
    или иначе воздействовать на старение и препятствовать ему.
    В конце концов, должна быть создана
    “таблетка”, способ продления активного молодого состояния,
    не создающего экономических, социальных, этических проблем для общества. Поскольку при этом
    должны сохраниться физиологические и биохимические процессы, эффективная доза в 70-100 лет
    не будет отличаться от дозы в 25-45 лет. Та фармакология, которая занимается механизмами
    старения, продления молодости, фармакология, которую можно было бы назвать
    геронтологической, в какой-то степени противоположна фармакологии гериатрической,
  • первая
    полностью отменяет или сдвигает на более поздний возраст закономерности и правила последней.
    Зависимость эффекта от пола.
    74
    Половые различия связаны в значительной степени с различиями гормональными, то есть
    биохимическими, поэтому следует ожидать различий фармакологических эффектов у разных полов.
    Кроме того, в связи с эстральной цикличностью у самок (у человека – в связи с менструальной
    цикличностью у женщин) эффект может меняться в зависимости от фазы цикла. Клинические
    наблюдения по половым различиям эффектов пока недостаточны, но в эксперименте на животных
    неоднократно показывалась более выраженная эффективность соединения у особей того или иного
    пола. Например, самки более чувствительны к никотину и стрихнину.
    Зависимость от наследственных факторов.
    Помимо зависимости эффекта от пола, естественно существует индивидуальная чувствительность.
    Все мы знаем, что одно и то же вещество, например, тот же алкоголь, на разных людей действует
    по-разному. Доза, концентрация вещества, вызывающего один и тот же эффект, у разных лиц
    может различаться в десятки раз. Такая разница может быть обусловлена и фармакокинетическими
    различиями. Область фармакологии, изучающая зависимость эффекта от наследственных факторов,
    называется фармакогенетикой. Обычно сюда же включают и изучение индивидуальных
    особенностей эффекта: выведены линии животных более или менее чувствительные к
    соответствующему действию препарата или даже реагирующие на один и тот же препарат
    различно.
    Например, в экспериментах показано, что чувствительность к этанолу и возможность развития
    алкоголизма зависит от скорости его метаболизма; есть линии крыс, устойчивые и
    предрасположенные к этиловому спирту. Животные последней группы в условиях свободного
    выбора из двух поилок выбирают ту, в которую налит разведённый алкоголь, а крысы первой
    группы предпочитают воду. По-видимому, учитывая близкое сходство биохимии животных, и у
    людей помимо социальных работают те же биологические механизмы. Известны регионы планеты,
    коренные жители которых более чувствительны к алкоголю; возможно, из-за этого там он не
    является элементом культуры и одним из продуктов питания (см. 4.2.1.).
    Есть регионы и целые страны, где у населения активность ферментов, участвующих в
    биотрансформации многих психотропных соединений, ниже, чем у европейцев, а многие вещества
    и растения, в которых они содержатся, не считаются наркотиками и с древних времён применяются
    просто как развлечение без катастрофических последствий.
    Показано, что у лиц с тревожно-мнительным характером уровень метаболизма психотропных
    препаратов обычно меньше, а, следовательно, и толерантность к этим лекарственным средствам
    чаще ниже.
    Также в экспериментах на крысах показано, что эти животные делятся на более тревожных и менее
    тревожных. У них разная концентрация (“плотность”) бензодиазепиновых рецепторов в мозге, и
    синтетические противотревожные бензодиазепины оказывают на них, естественно, разное по
    выраженности действие и в разных концентрациях: у кого-то снимается страх и повышается
    активность, а кто-то засыпает.
    75
    У людей с дефицитом в крови фермента холинэстеразы, разрушающего миорелаксант дитилин,
    который применяется во время операций для расслабления мышц (миорелаксации), действие
    препарата продлено с 5-7 мин. до 6-8 ч.
    При другом наследственном заболевании, фенилкетонурии, резко усиливается действие
    адреналина и норадреналина, возрастает опасность адреналинового шока.
    При синдроме Райли-Дея усиливается влияние и повышается токсичность общего анестетика
    фторотана.
    Есть множество наследственных заболеваний, при которых эффект ослабляется вплоть до
    исчезновения или препарат становится токсичным. При этом эффект лекарственного средства из-за
    каких-то генетических особенностей организма может изменяться качественно. О таких атипичных
    реакциях организма на вещество, идиосинкразиях, уже говорилось выше (см. 2.4.4.). Например,
    такие ненаркотические анальгетики, как кислота ацетилсалициловая и фенацетин, могут вызывать
    гемолиз крови.
    Подробнее с этим вопросом можно ознакомиться в
    “Лекциях по фармакогенетике” С.Б.Середенина
    (2004).
    Зависимость от времени года и суток.
    Мы живём на Земле, где все живые организмы, в том числе и мы, подчиняются своим
    биологическим часам, которые соотносят все процессы организма с цикличностью процессов на
    планете. Этому должны быть подчинены и физиологические и биохимические процессы,
    обеспечивающие эффект лекарственного препарата.
    Прежде всего, это сезонные изменения, которые исследованы довольно плохо. По крайней мере,
    каких-то явных сезонных зависимостей не обнаружено. В то же время изменение длительности
    светлого времени, числа солнечных дней, дождливость могут влиять на настроение,
    эмоциональный фон. Все знают, что обычно весной, когда изменяется уровень различных
    гормонов, меняется и настроение, активность. Соответственно меньше может требоваться
    противотревожных и антидепрессивных препаратов. Эффект препарата может зависеть от сезонных
    изменений характера пищи, а кинетика препарата, скорость его всасывания, разрушения и
    выведения – от сезонных колебаний температуры окружающей среды.
    Астрономические суточные ритмы отражаются на чередовании функциональных состояний сна и
    бодрствования, во время которых качественно изменяется активность нервной и эндокринной
    систем. Это проявляется в биологических суточных ритмах (циркадных или циркадианных ритмах,
    от лат. circa – около, dies – день). Влияние этой ритмики на действие, активность веществ исследует
    специальная область фармакологии хронофармакология, которую, как и всю фармакологию, можно
    поделить на хронофармакодинамику (или хронестезию) и хронофармакокинетику (или
    хронокинетику).
    76
    В течение суток эффект лекарственного средства может изменяться как количественно, так и
    качественно. Обычно препарат более эффективен в период максимальной активности: в дневное
    время суток – у людей, ночью – у ночных животных.
    Например, седативный, успокаивающий, снотворный эффект ярче проявляется в период активного
    бодрствования, то есть днём (когда есть что подавлять), а стимулирующее действие – вечером и
    ночью, когда наступает обычное время сна (и есть что стимулировать). Обычно анальгетический
    эффект морфина максимален в начале второй половины дня и меньше ночью и ранним утром. О
    различии эффекта мелатонина у дневных и ночных животных говорилось, когда речь шла о
    эпифизе (см. 1.4.8.).
    Токсичность вещества, как и терапевтический эффект, также меняется в течение суток.
    Например, в экспериментах показано, что ЛД50 фенобарбитала, препарата с выраженным
    седативным эффектом, используемого как противосудорожное и снотворное средство, в разное
    время суток колеблется от 0% до 100%.
    В течение суток может меняться всасываемость, метаболизм и выведение вещества и продуктов
    его обмена, то есть фармакокинетические показатели.
    Например, существенно меняется метаболизм общего анестетика гексобарбитала, поэтому для
    одной и той же глубины наркоза в разное время суток может понадобиться разное количество
    препарата. Психостимулятор фенамин в наибольших количествах выделяется ранним утром, а
    литиевые препараты, используемые для лечения маний, днём (если вводятся внутрь).
    Сдвиг режима сна и бодрствования в связи с изменением рабочего расписания, например,
    приводит к постепенному изменению и хронофармакологических показателей,
  • в конце концов
    дневные параметры, соответствующие максимальному бодрствованию, становятся ночными, а
    ночные, некогда соответствовавшие сну, дневными.
    Сами препараты могут изменять биоритмы, увеличивая их амплитуду и сдвигая фазы.
    Обычно во вкладыше с инструкцией и описанием эффектов, доз, механизмов препарата сейчас
    указывается и особенность действия лекарства в то или иное время суток и предупреждается когда
    лучше принимать данное средство, а когда этого не следует делать.
    Подробнее достижения и проблемы хронофармакологии отражены в книге Э.Б.Арушаняна (2005).
    Зависимость от конкретного состояния организма.
    Эффект лекарственного средства, наконец, может зависеть от конкретного состояния организма в
    момент приёма препарата, определяемого не только наследственными факторами, временем года
    и суток, возрастом, но и патологией, усталостью, привычками. Выше уже говорилось, что
    противотревожное действие заметно на фоне тревоги, стимулирующее – на фоне вялости,
    сонливости и утомления, жаропонижающее – при лихорадке, а обезболивающее – при боли. На
    эффект может оказать влияние сытость, на всасывание – наполненность желудка и кишечника. При
    заболевании может измениться функционирование печени и почек, что изменит фармакокинетику

Добавить комментарий

Ваш адрес email не будет опубликован. Обязательные поля помечены *