Способы наполнения ампул: вакуумный, шприцевой, пароконденсационный, их сравнительная характеристика. Автоматы и производственные линии. Запайка ампул и их стерилизация. Стандартизация лекарственных форм для инъекций: определение стерильности, апирогенности, чистоты, цветности, рН и другие

План лекции

  1. Способы наполнения ампул: вакуумный, шприцевой, пароконденсационный, их сравнительная характеристика. Определение глубины разряжения вакуума, необходимой для наполнения. Автоматы и производственные линии.
  2. Запайка ампул, методы. Линейные и роторные автоматы для запайки.
  3. Запайка ампул с газовой защитой и в атмосфере пара.

Контроль качества запайки.

  1. Стерилизация инъекционных растворов.
  2. Стандартизация лекарственных форм (ЛФ) для инъекций: определение стерильности, апирогенности, чистоты, цветности, рН и др.

Стадия ампулирования включает операции:

  1. наполнение;
  2. запайка;
  3. стерилизация;
  4. контроль качества;
  5. упаковка;
  6. оформление.

Наполнение ампул проводится в помещениях первого класса чистоты с соблюдением всех правил асептики в соответствии с требованиями GMP № 916 от 14.06.2013 «Об утверждении правил организации производства и контроля качества лекарственных средств».

Фактический объем наполнения ампул должен быть больше номинального, чтобы обеспечить нужную дозу при наполнении шприца. Ампулы заполняют с излишком, что компенсирует потери, идущие на смачивание стекла. Установлены нормы для ампул в зависимости от объема и типа раствора.

Для каждой фактический объем:

емкости

ампул

существует

свой

  • для 1 мл составляет 1,1 мл водного раствора и 1,15 мл для масляного;
  • для 2 мл составляет 2,15 мл для водного раствора, 2,25 для масляного.

Выделяют три основных способа наполнения ампул:

  1. шприцевой;
  2. вакуумный;
  3. пароконденсационный.

Шприцевой способ

Несколько полых игл опускаются внутрь ампул, расположенных на конвейере. Далее подается раствор и с помощью поршневого дозатора происходит наполнение ампул заданным объемом раствора.

В случае заполнения ампул раствором, содержащим легкоокисляющиеся лекарственные вещества (ЛВ), проводится процесс предварительной газации (газовая защита). По этой технологии ампула предварительно заполняется инертным газом, и раствор при наполнении практически не соприкасается с окружающей средой, что приводит к повышению стабильности инъекционных растворов.

Вначале в ампулу подается инертный газ, вытесняя воздух. Затем несколько полых игл опускаются внутрь ампул, расположенных на конвейере. Далее подается раствор с помощью поршневого дозатора и вновь струя инертного газа, после чего ампула незамедлительно поступает на позицию запайки.

Работа осуществляется автоматически. В емкость помещается кассета с ампулами капиллярами вверх, крышка закрывается и в аппарат подается сжатый фильтрованный воздух или инертный газ, раствор продавливается внутрь ампулы. Давление гасится вакуумом. Способ высокопроизводителен – до 50 тыс. ампул в час. Точность дозирования невысокая ±15%.

Для проверки точности объема наполнения берется требуемое количество ампул от партии и в сосудах до 50 мл объем замеряется калибровочным шприцем, 60 мл и более калибровочными цилиндрами при 20±2°С. Объем раствора после вытеснения воздуха и наполнения иглы и объем в мерном цилиндре не должны быть в мерном цилиндре меньше номинального.

Вакуумный способ

Проводится в аппаратах, аналогичных по конструкции вакууммоечным, отличающихся тем, что они обеспечивают продвижение только ламинарного потока раствора в ампулы. Принцип работы полуавтомата типа АП-4М2 представлен на рис. 1.

1 – корпус; 2 – крышка; 3 кассета с ампулами; 4 ложное дно; 5 – патрубок подачи раствора; 6 – клапан нижнего спуска; 7 – бак для слива раствора из аппарата; 8 – контактный вакуумманометр (наполнение аппарата); 9 – контактный вакуум-манометр (дозирование раствора при наполнении ампул); 10 трубопровод подачи раствора; 11 – вакуумпровод.

В корпусе укреплена емкость с расположенным внутри нее ложным дном и нижним спуском с клапаном для вывода в приемный бак. Кассету с ампулами капиллярами вниз устанавливают внутрь аппарата на упоры, крышку закрывают, создают вакуум. Клапан закрывают, в емкость подают раствор по трубопроводу и создают разрежение, соответствующее требуемому объему наполнения. После наполнения ампул вакуум гасят подачей стерильного фильтрованного воздуха. Оставшийся в емкости раствор сливается в бак для регенерации.

Наполнение раствора легкоокисляющихся ЛВ проводится по принципу газовой защиты. Инертным газом насыщается раствор, он же вместо воздуха подается внутрь аппарата после создания вакуума.

Достоинства способа:

  1. высокая производительность;
  2. на точность дозирования этим способом влияют глубина разряжения, разноемкость ампул и количество раствора, находящегося в аппарате.

Недостатки способа:

  1. невысокая точность дозирования;
  2. наличие раствора в капилляре после наполнения ампул, поэтому проводят дополнительную стадию удаления раствора из капилляра с помощью воздуха или пара под давлением;
  3. неэкономичность, т.к. в ампулу из аппарата попадает только часть раствора, большая часть остается в аппарате и после проведения фильтрации, раствор вновь направляют для наполнения ампул.

Пароконденсационный способ

Пароконденсационный способ наполнения основан на том, что ампулы, наполненные паром, спускаются в ванночки-дозаторы, содержащие точно отмеренный объем раствора, капиллярами вниз, за счет конденсации пара внутри ампулы создается вакуум и раствор наполняет их.

Способ перспективен для крупноемких ампул с растворами высокой концентрации ЛВ.

Достоинства способа:

  1. точность дозирования высокая
  2. можно автоматизировать процесс производства.

Недостатки способа:

  1. энергоемкость;
  2. пар при конденсации приводит к разбавлению раствора, в связи с этим данным методом нельзя ампулировать малоемкие ампулы (1-5 мл) с низкой концентрацией ЛВ.

Полуавтомат АП-5М2 для продавливания раствора из капилляров

После наполнения в капиллярах ампул остается раствор, который можно удалить разными способами: отсасыванием под вакуумом в аппарате с ампулами, расположенными в лотке капиллярами вверх. В этом случае капилляры загрязняются раствором, а после запайки – продуктами его сгорания. Ампулы в положении капиллярами вверх обрабатываются струей пара или душируются водой апирогенной. Раствор смывается конденсатом или струйками воды. Наиболее широко применяется способ продавливания стерильным воздухом или инертным газом (полуавтомат АП-5М2).

Работа осуществляется автоматически. В емкость помещается кассета с ампулами капиллярами вверх, крышка закрывается и в аппарат подается сжатый фильтрованный воздух или инертный газ, раствор продавливается внутрь ампулы. Давление гасится вакуумом. Способ высокопроизводителен – до 50 тыс. ампул в час. Точность дозирования невысокая ±15%.

Для проверки точности объема наполнения берется требуемое количество ампул от партии и в сосудах до 50 мл объем замеряется калибровочным шприцем, 60 мл и более калибровочными цилиндрами при 20±2оС. Объем раствора после вытеснения воздуха и наполнения иглы и объем в мерном цилиндре не должны быть в мерном цилиндре меньше номинального.

Запайка ампул

Операция запайки считается наиболее ответственной в технологическом процессе ампулирования, некачественная или длительная запайка может привести к изменению физико-химических свойств ЛВ и для биопрепаратов к стрессу микроорганизмов или изменению структуры белка.

Выделяются три основных способа запайки ампул:

  1. оплавление капилляров;
  2. оттяжка капилляров;
  3. электрическим нагревом.
  4. Запайка ампул оплавлением

У непрерывно вращающейся ампулы нагревают кончик капилляра, при этом стекло само запаивает отверстие капилляра. Проводят запайку ампул с узким капилляром.

Недостатки способа:

  1. необходимость соблюдения требования к размеру ампул и капилляру;
  2. наплыв стекла на конце капилляра с образованием трещин и разгерметизация ампул;
  3. промывка капилляров перед запайкой. Аппаратура Машины линейного типа:
  4. машина АП-6М
  5. аппарат для кассетно-групповой запайки
  6. машина для запайки электронагревом Машины роторного типа:
  7. машина для запайки с инертной средой типа 432

Машина для запайки АП-6М (рис. 2) Выполняет следующие операции:

  1. Удаление раствора из капилляра
  2. Запайка ампул оплавлением
  3. Набор ампул в кассеты

1 – корпус; 2 – укладчик ампул в кассеты; 3 направляющая; 4 – бункер; 5 – ороситель; 6 – ванна; 7 щиток; 8 – транспортная лента; 9 – шкивы; 10 – горелка; 11 – панель управления.

В машинах для запайки ампул типа АП-6М используется способ оплавления (рис. 2). Ампулы из бункера поступают в ячейки транспортной лепты (8). При необходимости, если есть загрязнения раствором, капилляры обрызгивают водой апирогенной из оросителя (5), затем ампулы подходят на участок подогрева и сушки капилляра и попадают в зону действия горелок. В это время, за счет трения о неподвижную опору при движении на транспортной ленте они начинают вращаться вокруг собственной оси и конец капилляра равномерно запаивается. Запаянные ампулы поступают в укладчик в кассету (2).

Аппарат для кассетно-групповой запайки (рис. 3)

1 – ванна 2 – обессоленная вода 3 – газовая горелка 4  пламя горелки 5 – капилляры 6  кассета

Конструктивные особенности

  1. Транспортное устройство для подачи кассет с ампулами на позицию запайка и вывода кассет с запаянными ампулами.
  2. Ёмкость с проточной водой.
  3. Горелка плавающего типа.

Назначение – запайка растворов с термолабильными веществами

Машина для запайки ампул с инертной средой (рис. 4)

1 – станина 2 – питатель для ампул 3 – барабан для заполнения ампул инертным газом 4 – ротор 5 – горелка 6 – кассета для сбора запаянных ампул 7 – патрубок для отсоса продуктов горения

Машина для запайки ампул с инертной средой представлена на рис. 4. Ампулы из питателя (2) попадают в ячейки для вакуумирования непрерывно вращающегося барабана (З) и через золотник попеременно соединяются с вакуумной системой, происходит откачивание воздуха и подача инертного газа. Барабан (З) сопряжен с вращающимся ротором для запайки ампул (4). Из ячейки барабана ампулы переходят в гнезда ротора и направляются и горелке (5), капилляры оплавляются и направляются в кассеты (6). Интервал после заполнения инертным газом очень короткий, поэтому внутри ампулы при запайке сохраняется большой процент инертного газа.

Используется для легкоокисляющимися ЛВ.

запайки

растворов

с

Запайка ампул с оттяжкой капилляра

Способ используется для запайки крупноемких ампул. Оттяжка капилляра осуществляется двумя методами:

  1. пневматический – под действием струи сжатого воздуха;
  2. механический – с помощью щипцов.

Пневматический способ оттяжки капилляра: газовая горелка разогревает участок капилляра, подлежащий запайке. Затем струей сжатого воздуха (газа) оттягивается часть ампулы с последующим оплавлением капилляра.

Для запайки ампул методом оттяжки применяются автоматы, которые в своей конструкции имеют следующие узлы:

  1. щипцы с роликами;
  2. конструкция подвижных копиров для подвода щипцов;
  3. подвижные линейки для установки ампулы на позицию запайки;
  4. транспортные линейки;
  5. привод вращения ампулы;
  6. приемники отходов.

С помощью подвижных линеек ампулы устанавливаются на рабочую позицию в горизонтальном положении и разогреваются газовой горелкой. По мере размягчения стекла срабатывает противодействующий компонент и щипцы оттягивают капилляр и отводят горелку. Горелка снова автоматически включается и оттягивает стеклянную нить, заклеивая капилляр.

Данный механизм оттяжки не является оптимальным. Применение этого автомата не всегда обеспечивает высокое качество запайки из-за различной толщины стенок в капилляре. При тонком капилляре происходит быстрое прогревание его и прогиб капилляра и увеличивается расстояние конца капилляра до пламени горелки. При значительной толщине стенок капилляр не успевает прогреться и происходит ломка капилляра.

Автомат для наполнения и запайки ампул типа 541 Осуществляет наполнение шприцевым методом с помощью мембранных дозаторов. На участке запайки с пневматической оттяжной капилляра ампула прижимается к роликам, вращается, горелки разогревают участок капилляра в месте запайки, а струи сжатого воздуха оттягивают отпаявшуюся ее часть. Запаянная ампула по транспортеру толкателем подается в приемный питатель.

Запайка ампул электронагревом

Проводится растворами.

для

ампул

с

огне-

и

взрывоопасными

Капилляр вводят снизу в электрический нихромовый нагреватель, стекло размягчается, капилляр оттягивается и оплавляется. В некоторых случаях, когда нельзя запаивать термическим способом ампулы укупоривают пластмассой, например поливинилбутиролом.

Достоинства 1. Высокая производительность достижения оплавления

  1. Высокое качество запайки
  2. Экономия энергии

Недостатки 1. Все ампулы капилляров

должны

иметь

за

счет

быстрого

одинаковую

длину

Контроль за качеством запайки ампул

Контроль за качеством запайки проходят все ампулы.

Применяется три метода.

Метод 1: ампулы на кассетах помещаются в камеру капиллярами вниз. Из камеры откачивают воздух и создают разрежение. Из плохо запаянных ампул раствор выливается полностью или частично. Это обнаруживается визуально и такие ампулы направляются на регенерацию раствора.

Метод 2 (ГФ XIV): используется для контроля качества герметизации ампул и флаконов с медицинскими иммунобиологическими препаратами, но он пригоден и для многих обычных растворов. Ампулы в кассетах помещают в емкость с подкрашенной водой, например метиленовым синим, полностью погружают и на 20-25 мин создают давление 100±20 кПа, затем его снимают. Ампулы и флаконы с попавшим подкрашенным раствором бракуют.

Метод 3: основан на визуальном наблюдении за свечением газовой среды внутри ампулы под действием высокочастотного электрического поля 20-50 МГц. В зависимости от величины остаточного давления внутри ампулы наблюдается разный цвет свечения. Так, при 4993,575-99991 Н/м2 свечения нет, при 999,15 – 4999,575 Н/м2 наблюдается фиолетовое. Определение проводится при 20оС. Диапазон измерений от 10 до 100 кПа.

Автоматическая линия 3060-00-00 ПС

Она выполняет операции: наружную и внутреннюю мойку, сушку охлаждение ампул, заполнение раствором, продавливание его из капилляров, заполнение ампул инертным газом, промывку капилляров и запайку. Все операции выполняются последовательно. На линию ампулы подаются в кассетах и по транспортеру – из одной секции в другую. Наружная мойка производится погружением ампул капиллярами вниз в воду, которая интенсивно перемешивается активаторами, затем сливается, ее капельки удаляются из капилляров вакуумом. Внутренняя мойка турбовакуумная с озвучиванием сверху в обессоленной воде при 40-50°С, многократно повторяющаяся далее с нижним озвучиванием, ополаскиванием водой дистиллированной (40-60°С) путем нескольких гидроударов.

Сушка при 300-400°С термовакуумным способом, т.е. созданием вакуума после достижения указанной температуры. Ампулы охлаждаются фильтрованным воздухом, наполняются вакуумным способом. Весь узел облучается бактерицидными лампами. Кассета перевертывается на 180° капиллярами вверх и раствор в капилляре продавливается сжатым фильтрованным воздухом. Затем создается вакуум и в емкость подается инертный газ, операция повторяется несколько раз, чтобы вытеснить воздух. Перед запаиванием капилляры обдуваются паровой смесью, кассета погружается в воду так, чтобы капилляры выступали над водой на 5-7 мм, запайка осуществляется многосекционной горелкой. Время от одной операции до другой минимально. Контакта с окружающим воздухом нет, так как в линию постоянно подается фильтрованный воздух, создается подпор и загрязнения из воздуха устраняются. Способ перспективен. Недостатками линии являются необходимость поддерживать точный режим работы всех коммуникаций и сложность обслуживания. Запаянные ампулы подаются на стерилизацию.

Стерилизация ампул

Процесс стерилизации ампул имеет большое значение при изготовлении инъекционных ЛФ. Под стерилизацией (обеззараживание, обеспложивание) понимают совокупность физических, химических и механических способов освобождения от вегетативных и споровых форм микроорганизмов.

Для стерилизации в условиях завода применяются автоклавы двух видов: непрерывного и периодического действия. Ампулы и флаконы с раствором стерилизуют в насыщенным паром при избыточном давлении 0,11±0,02 мПа (температура 120±2°С) или 0,2 ± 0,02 мПа (132 ± 2°С).

Стерилизаторы периодического действия:

  1. камера Крупина;
  2. автоклав-стерилизатор АП-7;
  3. автоклав АП-18.

Стерилизаторы непрерывного действия:

  1. стерилизатор Гидроматик фирмы «Шторк» (Голландия);
  2. стерилизатор фирмы «Мюнхенер Медицинмеханик» (Германия);
  3. стерилизатор фирмы «Штрунг» (Германия).

Стерилизаторы периодического действия: 1. Камера Крупина (рис. 5)

1 – корпус; 2 – крышка; 3 – штурвал; 4 – пазы; 5 – воздушный канал; 6 – змеевик; 7 – труба; 8 – эжектор; 9 – манометр; 10 – термометр; 11 – петля крышки; 12 – предохранительный клапан; 13 – теплоизоляция; 14  рельсы для отвода материала; 15 – рельсы для отвода крышки; 16 – стена; 17 – материал; 18, 19 – трубы для выхода пара

Это автоклав горизонтального типа, работающий под давлением. Отличаются большими размерами и наличием входной и выходной дверей. В этом же автоклаве после стерилизации осуществляется контроль простерилизованных ампул на герметичность. С этой целью после стерилизации ампулы направляются в зону охлаждения в раствор метиленового синего, концентрация которого 0,0005%.

  1. Автоклав-стерилизатор АП-7 (рис. 6) Отличается наличием входной и выходной дверей и пульта управления, что позволяет полностью механизировать загрузку ампул в кассетах и выгрузку простерилизованной продукции.

1 – корпус 5 – предохранительный клапан 2 – крышка 6 – пульт управления 3 – теплоизоляция 7 – полка 4 – стерилизационная камера 8 – подача острого пара

  1. Автоклав АП-18 Отличается большим размером и после стерилизации в автоклаве можно проводить контроль ампул на герметичность.

Стерилизаторы непрерывного действия

Их достоинством является то, что сразу после запайки можно производить стерильную запайку ампул. Их использование позволяет автоматизировать непрерывное производство ЛВ в ампулах за счет создания поточных линий. К недостаткам относятся большие габариты данных типов аппарата.

  1. Стерилизатор Гидроматик фирмы «Шторк» (Голландия)

Автоклав состоит из 8 вертикальных колонн, внутри которых перемещается цепной транспортер с носителем для кассет с ампулами. Нагрев в них осуществляется паром под давлением. После стерилизации ампулы поступают в устройство с окрашенным раствором для контроля герметичности.

  1. Стерилизатор фирмы «Мюнхенер Медицинмеханик» (Германия)

Автоклав непрерывного действия горизонтального типа. В этом автоклаве в качестве стерилизационного агента используется триэтиленгликоль, нагретый до температуры 120-130°C. После стерилизации кассеты с ампулами поступают в центрифугу для удаления триэтиленгликоля, который затем вновь возвращается в стерилизатор.

  1. Стерилизатор фирмы «Штрунг» (Германия)

Автоклав тоннельного типа. Автоклав состоит из трех зон: нагрева, стерилизации, охлаждения.

Газовая стерилизация Применяется для термолабильных веществ. Объекты могут стерилизоваться в пластмассовой упаковке, проницаемой для газов. В герметическую камеру вводят смесь этилена оксида и углерода диоксида в соотношении 9:1. Время стерилизации – 4-6 ч при температуре 43-45°С под давлением 196133 Н/м2. После стерилизации этилен оксид удаляют продуванием стерильного воздуха или азота в течение 14 дней или вакуумируют. Этилен-оксид взаимодействует с ионами хлора с образованием ядовитого вещества – 2-хлорэтанола, в присутствии воды – гликоля. Поэтому перед использованием данного метода стерилизации должно тщательно изучаться возможное химическое взаимодействие.

Стандартизация ампульных растворов

Контроль готовой продукции на отсутствие механических включений.

Частицы стекла в виде стеклянной пыли, ворсинок и других загрязнений могут находиться в ампулах. Поэтому всю ампулированную готовую продукцию подвергают контролю на отсутствие механических включений.

Контроль осуществляется тремя методами:

  1. визуальным;
  2. визуально-оптическим;
  3. электронным.
  4. Визуальный метод Ампулы или флаконы вращаются, чтобы создать в них спиралеобразный поток жидкости. После разрушения пузырьков воздуха, их просматривают на черном и белом фоне при освещении матовой лампочкой в 60 Вт. На черном фоне проверяется прозрачность и механические включения – стеклянная пыль, волокна, на светлом – цвет раствора, отсутствие механических включений черного цвета и целостность стекла. Метод позволяет отделять пузырьки воздуха, определять форму и вид частиц, так как ампула 20 мм в диаметре дает их увеличение в 2 раза.

Недостатки метода:

  1. субъективный – качество такого контроля зависит от остроты зрения, степени усталости, временем контроля;
  2. трудоемкий;
  3. данный вид контроля предусматривает большую занятость рабочих;
  4. при визуальном способе контроля невозможно обнаружить все посторонние включения в связи с наличием в ампуле зон невидимости, обусловленных её цилиндрической формой;
  5. метод не дает количественной оценки, допустимая ошибка ±30%.
  6. Визуально-оптический метод Визуально-оптические методы основаны на использовании проекторов, увеличительных линз, поляризационного света, лазерного луча. Визуальный контроль совершенствуется за счет создания приборов, которые позволяют улучшить качество контроля.

Прибор Бойко Проведена механизация и автоматизация ручного метода с помощью этого прибора, в частности в этом приборе есть оптическая система, манипуляторы для транспортирования и экспонирования ампул без участия контролера. Контролер только просматривает ампулы, погруженные в воду.

Прибор Бойко (рис. 7)

1 – лампа накаливания; 2 – конденсорная линза; 3 диафрагма; 4 – проекционный объектив; 5 – ампула; 6 камера с промежуточной жидкостью; 8 – фотокамера; 10 приемная оптическая система.

Оптические методы Характеризуются автоматической регистрацией, фотоэлементами поглощения или рассеивания проходящего света.

Оптикоэлектронный прибор (установка ПТУ-29) Прибор включает передающую телевизионную камеру, блок видеоконтроля, блок усиления, блок обработки информации, блок управления, механизм отбраковки, прибор регистрации.

Ампула с раствором раскручивается с помощью ротора и после остановки перемещается в зону контроля, где на ампулу направляется вертикальная световая полоса, средней линией которой является ось ампулы. Посторонние частицы, вращаясь вместе с раствором пересекают световую полосу и отражают световой поток на телевизионную камеру, которая преобразует оптическое изображение в электрические сигналы. Метод самый объективный, производительный.

Эти сигналы очень слабые, поступают через блок усиления в телевизионную камеру. В случае если в ампулах находятся механические частицы выше допустимого размера, поступает сигнал на отбраковку ампул. Прибор регистрации отмечает сигналы, их величину, а на блоке видеоконтроля видны эти включения. Метод самый объективный, производительный.

При этом методе контроля нужно, чтобы поверхность ампул была чистой и сухой. С этой целью в России применяются машины роторного типа для мойки и сушки наружной поверхности ампул, в частности фирма «Brevetti» она производит комплект оборудования для контроля ампул. В него входят три машины: 1 – мойка, сушка, протирание наружной поверхности ампулы; 2 – укладывает чистые ампулы в кассеты, которые затем поступают в машину для контроля ампул. Этот комплект обслуживает 1 человек, причем за 1 час в этой линии обрабатывают 3000-3500 ампул. Одновременно с контролем в этой машине на капилляр ампулы наносится риска для ее вскрытия перед применением.

Мембранно-микроскопические методы Раствор с помощью пробоотборника пропускают через расчерченную на клетки фильтрующую мембрану диаметром 25 мм с размером пор 0,8 или 0,44 мкм. После анализа флаконов большого объема (1 л) на стенках остается мало загрязнений. Все мелкие ампулы и флаконы промывают очищенной водой и фильтруют через мембранный фильтр, который предварительно желательно окрасить в черный цвет, фильтр высушивают. Освещают под углом 10-20° – частицы дают длинные тени. Поверхность просматривают под микроскопом при увеличении в 40 раз и определяют тип и равномерность загрязнений. С помощью окуляр-микрометра регистрируют частицы в трех диапазонах. Выбирают семь квадратов, рассматривают их при увеличении 100х, суммируют частицы и умножают на соответствующий коэффициент для определения их количества на фильтре и во всем объеме раствора. Преимуществами метода являются определение истинных размеров частиц и идентификация их вида.

Проточные методы 1 вариант. Раствор протекает через чувствительный канал с небольшим калиброванным отверстием (10 мкм). На обоих концах канала имеются электроды, являющиеся проводниками электрического тока. Механические частицы изменяют силу тока и прибор регистрирует импульс продолжительностью несколько микросекунд. Амплитуда зависит от размера частицы и ее диаметра.

2 вариант. Используют электронно-счетный прибор. Раствор пропускают через прямоугольную ячейку с датчиком. Пучок света дает постоянный сигнал, который изменяется проходящей частицей в зависимости от ее диаметра. Предлагается использовать сочетание двух методов: для постадийного контроля – приборы, действие которых основано на регистрации поглощения или рассеивания света, на последней стадии – мембранномикроскопический метод.

Определение стерильности

Метод на тест-микроорганизмах На специальных тест-микроорганизмах устанавливается наличие или отсутствие антимикробного действия ЛВ. При обнаружении антимикробного действия используют инактиваторы, например, для сульфаниламидов – кислоту парааминобензойную, для пенициллинов и цефалоспоринов – пенициллиназу. Если активатора нет, используют метод мембранного фильтрования для отделения антимикробных веществ. При тепловой стерилизации для испытания берется 10 ампул, для других методов минимальное количество образцов определяют по формуле:

, где N – общее число ампул в исследуемой серии.

Число образцов должно быть в пределах не менее 3 и не более 40 штук. В зависимости от объема содержимого ампулы изменяется количество посева (1-4 мл посев 1 мл, 519 мл – 2 мл). Растворы высевают на две среды: тиогликолевую и Сабуро, инкубируют 14 суток при соответствующих температурах, просматривая ежедневно. При обнаружении роста микроорганизмов хотя бы в одной пробирке испытания повторяют на таком же количестве ампул. И только при отсутствии роста при повторном посеве партия считается стерильной.

Метод мембранного фильтрования Метод рекомендован при выраженном антимикробном действии ЛВ и испытании растворов в больших объемах (более 100 мл). Отбирается 30 ампул, их делят на 3 группы по 10 штук, 20 используют для испытания на стерильность, 10 – для контроля полноты отмывания мембраны от ЛВ. Для фильтрования применяют установку с мембраной диаметром 47 мм и размером пор 0,45±0,02 мкм. Фильтры стерилизуют при температуре 121±lоС 20 мин. Если испытывают порошок, его растворяют в воде для инъекций, фильтруют через стерильную мембрану, которую промывают от раствора 3-5 порциями растворителя по 100 мл, разрезают стерильными ножницами на 2 части, одну из них помещают в колбу с тиогликолевой средой, вторую – в среду Сабуро, 7 дней инкубируют при ежедневном просмотре. Все операции проводят в асептических условиях. При отсутствии роста на двух средах делают заключение о стерильности серии.

Этикетирование и упаковка ампул

Ампулы маркируют и фасуют. В России до настоящего времени маркировку проводят методом глубокой печати. На ампуле краской печатают название и концентрацию раствора. Применяют машину Симховича и автомат АП-20.

За рубежом ампулы маркируют путем нанесения этикетки. Это более экономично, служит более надежной информацией для медицинского персонала, т.к. на этикетку наносится больше информации.

Созданы машины для самоклеющихся этикеток. следующими достоинствами:

  1. быстрота и простота;

нанесения на Эти машины

ампулы обладают

  1. хорошая фиксация этикетки на ампулу;
  2. отсутствие загрязнений на деталях машины.

В последние годы зарубежные фирмы наносят на капилляр цветные кольца, чтобы исключить использование применение ампулы не по назначению. В качестве подобной маркировки используют комбинацию от 4 до 6 цветных колец, всего 1296 вариантов обозначения. На них должно быть указано торговое наименование препарата, содержание лекарственного вещества в ампуле, полный объем, способ применения, номер серии, срок годности. Указывается завод изготовитель, дата изготовления, обозначения «Стерильно», «Для инъекций», заводской технологический код.

Список литературы

Основная литература 1. Технология лекарственных форм : в 2 т. : учебник для фармацевтических ин-тов и фармац. фак. мед. ин-тов / ред. Л. А. Иванова. – Москва : Медицина, 1991 – ; (Учебная литература. Для студентов фармацевтических институтов). Т. 2. – 1991. – 543 с

Дополнительная литература

  1. Фармацевтическая технология. Изготовление лекарственных препаратов [Электронный ресурс] : учеб. пособие / Лойд В. Аллен, А. С. Гаврилов – М. : ГЭОТАРМедиа, 2014.

http://www.studmedlib.ru/book/ISBN9785970427811.html

  1. Фармацевтическая технология. Изготовление лекарственных препаратов [Электронный ресурс] / А.С. Гаврилов. – М. : ГЭОТАР-Медиа, 2016.

http://www.studmedlib.ru/book/ISBN9785970436905.html

Спасибо за внимание!

Добавить комментарий

Ваш адрес email не будет опубликован. Обязательные поля помечены *