Технология инъекционных растворов. Чистота лекарственных веществ, нормирование примесей. Подготовка лекарственных веществ: депирогенизация. Химическая, физическая и микробиологическая стабилизация. Очистка растворов от механических загрязнений. Стерилизующая фильтрация. Аппаратура и установки

План лекции

  1. Технология инъекционных растворов. Чистота лекарственных веществ (ЛВ), нормирование примесей.
  2. Подготовка ЛВ: депирогенизация, дополнительная очистка, перекристаллизация, стерилизация.
  3. Виды деструкции ЛВ. Факторы, устойчивость в растворах.
  4. Химическая, физическая и стабилизация. Газовая защита.

влияющие на

их

микробиологическая

  1. Очистка растворов от механических загрязнений.

Глубинное и мембранное фильтрование: преимущество и недостатки.

  1. Стерилизующая фильтрация. Аппаратура и установки.

Схема изготовления растворов для ампулирования

  1. Растворение;
  2. изотонирование;
  3. стабилизация;
  4. введение консервантов;
  5. стандартизация;
  6. фильтрование (простое и стерилизующее).

Получение растворов проводят в помещениях второго класса чистоты с соблюдением всех правил асептики при периодическом включении бактерицидных ламп, в соответствии с требованиями GMP № 916 от 14.06.2013 «Об утверждении правил организации производства и контроля качества лекарственных средств».

Требования, предъявляемые к ЛВ

Используемые для инъекционных растворов ЛВ должны отвечать требованиям ГФ, ФС, ФСП, ГОСТ и иметь квалификацию «химически чистый» («х.ч.») или «чистый для анализа» («ч.д.а.»).

Квалификация «Сорт для инъекций» предъявляется к ЛВ: магния сульфат, кальция хлорид, кофеин-бензоат натрия, эуфиллин, гексаметилентетрамин, натрия цитрат, натрия гидрокарбонат, натрия гидроцитрат.

Для глюкозы и желатина предъявляется требование апирогенности, так как они являются хорошей питательной средой для микроорганизмов.

Пригодность некоторых ЛВ для изготовления инъекционных растворов определяют на основании дополнительных исследований на чистоту.

Кальция хлорид проверяют на растворимость в этаноле (органические примеси) и содержание железа и сульфата кальция.

Раствор натрия гидрокарбоната для инъекций 5% должен быть прозрачным и бесцветным после термической стерилизации, примеси ионов кальция и магния в нем допускается не более 0,05%. В порошке натрия гидрокарбоната квалификации «ч.д.а.», «ч.а.» и «для фармацевтических целей» содержится примеси ионов кальция и магния не более 0,01; 0,005; 0,008% соответственно.

Гексаметилентетрамин проверяют на отсутствие солей аммония и параформа.

Магния сульфат для инъекций не должен содержать примеси марганца и железа.

Эуфиллин для инъекций не должен содержать повышенное количество этиленамина (18-22%) и выдерживать дополнительное испытание на растворимость, 10% его раствор должен быть прозрачным.

Камфора рацемической.

должна

быть

оптически

активной,

не

Подготовка ЛВ: стерилизация и депирогенизация

Стерильные растворы в зависимости от природы ЛВ и технологического процесса изготовления делят на 2 группы:

  1. Растворы, которые готовят и асептических условиях в упаковке инъекций, инфузий).

стерилизуют (растворы

в для

  1. Растворы, изготовленные в асептических условиях без последующей стерилизации (растворы термолабильных ЛВ, масляные растворы).

Необходимо строжайшее соблюдение асептических условий изготовления инъекционных лекарственных форм (ЛФ) на всех этапах производства. Соблюдение асептических условий не делает ЛФ стерильной, поэтому необходима стерилизация.

Стерилизация – это процесс освобождения объектов (лекарственных средств (ЛС), вспомогательных веществ (ВВ), оборудования, упаковки, воздушной среды) от всех видов и форм жизнеспособных микроорганизмов. Под стерильностью понимают отсутствие всех видов и форм жизнеспособных микроорганизмов.

К термической стерилизации относят:

  1. Стерилизацию насыщенным паром под (автоклавирование).
  2. Стерилизацию горячим воздухом стерилизация).

давлением

(воздушная

Стерилизация насыщенным паром под давлением (автоклавирование)

Осуществляется при температуре 120-122°С под давлением 120 кПа и при температуре 130-132°С под давлением 200 кПа.

Метод применяют для водных растворов и других жидких ЛФ в герметично укупоренных, предварительно простерилизованных флаконах, ампулах или других видах упаковки. Стерилизацию проводят в паровых стерилизаторах (автоклавах). Стандартными условиями являются нагревание при температуре 120-122°С в течение 15 минут, но время стерилизации зависит от физикохимических свойств и объема продукта.

Жиры и масла стерилизуют при температуре 120-122°С в течение 2 часов. Изделия из стекла, фарфора, металла, перевязочные и вспомогательные материалы стерилизуют при температуре 120-122°С в течение 45 минут, при температуре 130-132 в течение 20 минут.

Стерилизация горячим воздухом (воздушная стерилизация)

Метод осуществляется сухим горячим воздухом в воздушных стерилизаторах при температуре не менее 160°С в течение не менее 2 часов. При такой температуре вся микрофлора и их споры быстро погибают за счет пирогенетического разрушения белка, причем вегетативная микрофлора погибает очень быстро, а споровая – при температуре 120-140°C.

Для стерилизации термостойких порошкообразных веществ (натрия хлорид, цинка оксид, талька, белой глины) или минеральных и растительных масел, температуру и время устанавливают в зависимости от массы образца от 25 до 500 г при температуре 180-200°C в течение 10-60 минут.

Изделия из стекла, металла, фарфора, установки для стерилизующего фильтрования с фильтрами и приемники фильтрата стерилизуют при температуре 180°C в течение 60 минут или при температуре 160°C в течение 2,5 часов.

Воздушную стерилизацию при температуре более 220°C обычно применяют для стерилизации и депирогенизации стеклянной упаковки. Воздушную стерилизацию проводят в специальном сухожаровом шкафу с принудительной циркуляцией стерильного воздуха или на другом оборудовании, специально предназначенном для этих целей.

Растворение ЛВ

Осуществляется в герметически закрываемых реакторах из фарфора, стекла или реакторах, покрытых эмалью (с паровой рубашкой и мешалкой).

При растворении легкоокисляющихся ЛВ из воды удаляют кислород, растворимость которого при температуре 200°С составляет 60 мг/л. Для этого воду подвергают кипячению в течение 15 мин, затем охлаждают и насыщают (барботируют) инертным газом с потоком 200 мг/мин. Широко применяют углерода диоксид, т.к. его растворимость в воде – 890 мг/л (азота – 16 мг/л, аргона – 56 мг/л, гелия – 8 мг/л). Однако при насыщении воды углерода диоксидом изменяется реакция среды (при растворении 690 мг/л значение рН достигает 4,16). Это нежелательно при ампулировании растворов, содержащих соли кальция, но способствует стабилизации ЛВ, подверженных декарбоксилированию.

Перед барботированием газ подвергают стерилизующей фильтрации. Перекачивать воду сжатым воздухом при получении растворов ЛВ, подверженных окислению, нельзя, т.к. она насыщается кислородом из воздуха, поэтому применяют вакуум.

Изготовление масляных растворов и растворов медленно растворяющихся ЛВ ведут при нагревании и перемешивании.

Изотонирование растворов

Изотонические растворы – это растворы, осмотическое давление которых равно осмотическому давлению жидкостей организма. Осмотическое давление жидкостей в организме (кровяной плазмы, слизистых жидкостей) постоянно (7,4 атм). Оно регулируется специальными осмотическими регуляторами организма. При введении инфузионных растворов нарушается осмотическое давление жидкостей организма, происходит сдвиг рН. Клеточная оболочка обладает свойством полупроницаемости, т.е. пропускает воду и не пропускает вещества.

При введении раствора в кровь с высоким осмотическим давлением (гипертонический раствор), вода начинает выходить из клетки, клетка обезвоживается и наступает явление плазмолиза. Эритроциты сморщиваются – это явление необходимо для снятия отеков (вводят гипертонические растворы).

При введении гипотонического раствора жидкость пойдет внутрь клетки до выравнивания концентрации. Клетка набухает и оболочка может лопнуть. Это явление называется лизис, эритроциты подвергаются гемолизу.

Гипотонические растворы применять нельзя. Поэтому в состав инфузионных растворов и растворов для инъекций вводят изотонирующие вещества (натрия хлорид, глюкоза).

Виды деструкции ЛВ

Выделяют 2 пути деструкции ЛВ в водных растворах:

  • гидролиз;
  • окисление.

Гидролизу подвержены различные классы ЛВ – соли, эфиры, углеводы, жиры.

На степень гидролиза солей влияют факторы:

  1. Химическая природа соли. Чем слабее компоненты соли, тем слабее диссоциируют продукты гидролиза и следовательно сильнее степень гидролиза. Соли, образованные сильной кислотой и сильным основанием, гидролизу не подвергаются, т.к. их водные растворы имеют нейтральную реакцию.
  2. Значение рН. Изменяя концентрацию ионов Н+ и ОН- в растворах солей, можно управлять гидролизом, направляя его в желаемую сторону.
  3. Температура. При повышении температуры степень диссоциации воды резко возрастает, это ведёт к уменьшению концентрации ионов Н+ и ОН- в растворе. Вследствие, этого происходит взаимодействие этих ионов с ионами соли с образованием слабодиссоциирующих продуктов гидролиза.
  4. Концентрация соли. При разбавлении растворов водой гидролиз будет усиливаться, если один из компонентов соли – сильный электролит. Степень гидролиза солей, в которых оба компонента слабые, от разведения не зависит.

Важную роль в производстве инъекционных растворов играет гидролиз органических соединений, которые имеют сложноэфирные, амидные, лактонные, гликозидные и другие связи.

Наиболее часто в технологии инъекционных растворов встречается гидролиз сложных эфиров. Сложные эфиры гидролизуются как в кислой, так и в щелочной среде. Кислотный гидролиз этих соединений является обратимым процессом. Щелочной гидролиз необратим, т.к. в результате образуются продукты в виде спирта и соли.

Пример: разложение основания новокаина с образованием диэтиламиноэтанола и пара-аминобензойной кислоты.

Сердечные гликозиды также подвергаются гидролизу с образованием агликонов и сахарной части. Для их стабилизации применяют буферные растворы – фосфатный и ацетатный, а также создают оптимальное значение рН раствором гидроксида натрия 0,1 моль/л.

К легкоокисляющимся веществам относятся вещества, имеющие в своей структуре карбонильные, фенольные, этанольные, аминные группы, т.е. все функциональные группы с подвижным атомом водорода.

К таким веществам относятся: кислота аскорбиновая, адреналина гидротартрат, апоморфина гидрохлорид, викасол, новокаинамид и другие.

В процессе изготовления инъекционных растворов этих веществ в присутствии кислорода, который содержится в воде и над раствором, происходит окисление. В результате окисления в растворах образуются токсичные или фармакологически неактивные продукты окисления.

Механизм окисления легкоокисляющихся веществ представлен в перекисной теории А.И. Баха и И.О. Энглера и теории разветвлённых цепных реакций академика Н.Н. Семёнова (Нобелевская премия, 1956 г).

Согласно теории цепных реакций, окисление развивается за счёт взаимодействия молекул веществ со свободными радикалами, которые образуются под влиянием следующих факторов:

  • световой и тепловой энергии;
  • малых добавок веществ, которые радикалы;
  • примеси веществах.

тяжёлых

металлов

в

легко распадаются на

легкоокисляющихся

Скорость реакции окисления зависит от факторов: 1. рН раствора. Например, избыточное количество ионов ОНпри выщелачивании стекла катализирует окислительные процессы. Для увеличения стабильности некоторых ЛВ вводят 0,1 М раствор кислоты хлористоводородной.

  1. Концентрация кислорода в растворителе и над раствором.

Освобождение от кислорода осуществляют кипячением растворителя, насыщением воды инертным газом.

  1. Свет, тепло.

Стабилизация растворов

Ряд ЛВ не стабильны при хранении, не выдерживают тепловую стерилизацию и подвергаются различным химическим превращениям в растворе (гидролиз, окислительно-восстановительные, фотохимические, изомеризация).

Данные реакции инициируются под действием света, кислорода воздуха, повышенной температуры при стерилизации, изменения значения pН раствора и выделения катализаторов за счет выщелачивания стекла в присутствии воды.

В воде дистиллированной могут находиться ионы тяжелых металлов, т.к. гидриды многих из них перегоняются с водяным паром. Уменьшения их количества ниже 10-6 моль/л достигают ионообменной очисткой воды.

Стабилизация растворов проводится физическими и химическими методами.

К физическим относятся: раздельное ампулирование ЛВ и растворителя, соблюдение принципа газовой защиты, подбор ампул из химически стойкого материала, замена стекла на полимер.

Химические методы основаны стабилизаторов или антиоксидантов.

на

добавлении

Так, при изготовлении легкоокисляющихся ЛВ (раствор аскорбиновой кислоты) в промышленном производстве из ампул удаляется воздух, а стадии изготовления раствора, фильтрации, наполнения и запайки ампул проводятся в атмосфере инертного газа (углерода диоксида).

В ряде случаев требуется введение антиоксидантов. В порядке уменьшения активности их располагают следующим образом: натрия сульфит и метабисульфит > тиомочевина > мерказолил > цистеин > метионин.

Другим методом стабилизации легкоокисляющихся ЛВ может быть использование высокомолекулярных веществ (ВМС) (полиглюкин, пропиленгликоль). В среде этих веществ замедляется окисление, что объясняется проникновением низкомолекулярного ЛВ вовнутрь молекулы ВМС и уменьшением их реакционной способности.

Окисление может быть уменьшено за счет устранения действия света и температуры. Иногда изготовление некоторых ЛС (например, раствора фенотиазина), целесообразно проводить при красном свете или при хранении использовать флаконы из светозащитного стекла.

При стабилизации масляных растворов, кроме газовой защиты, добавляют жирорастворимые антиоксиданты: бутилокситолуол, бутилоксианизол, αтокоферол, пропилгаллат, аскорбилпальмитат, кверцетин.

Эффективность антиоксидантов этой группы зависит от исходной концентрации гидропероксидов и других продуктов окисления масла. Их удаляют введением в масло вторичных и третичных аминов гидрохлоридов и гидробромидов с последующей термообработкой (предварительной стерилизацией) при температуре 180°С в течение 30 мин, что приводит к полному разрушению гидропероксидов. Подобное действие оказывают некоторые ЛВ (аминазина гидрохлорид, димедрол), что значительно повышает стабильность растворов.

Для связывания ионов тяжелых металлов, катализирующих процесс окисления, используют комплексы: ЭДТА и ее соли; динатриевую соль ЭДТА и тетацин-кальций.

Введение консервантов

Производится в тех случаях, когда нельзя гарантировать сохранение стерильности. При этом возможно снижение температуры стерилизации или сокращение времени ее проведения.

Консерванты – ВВ, применяемые для предотвращения контаминации и размножения микроорганизмов в ЛП.

Требования, предъявляемые к консервантам

  1. фармакологическая индифферентность в используемой концентрации;
  2. широкий спектр антимикробного действия при низких концентрациях;
  3. хорошая растворимость в дисперсионной среде;
  4. химическая индифферентность (отсутствие химического взаимодействия с ЛВ и ВВ, упаковочным материалом;
  5. стабильность в широком интервале рН и температуры в течение срока годности ЛП;
  6. поддержание стерильности ЛФ в течение всего времени их применения;
  7. отсутствие способности к образованию устойчивых форм микроорганизмов.

В качестве антимикробных консервантов в технологии парентеральных растворов используют метилпарагидроксибензоат и пропилпарагидроксибензоат, хлорбутанол, крезол, фенол и другие.

ЛФ для парентерального применения при разовой дозе, превышающей 15 мл, за исключением специальных случаев, а также ЛФ для внутриполостных, внутрисердечных, внутриглазных инъекций или инъекций, имеющих доступ к спинномозговой жидкости, не должны содержать антимикробных консервантов.

Схема ампулирования в среде инертного газа (газовая защита)

Вакуумный способ ампулирования в среде инертного газа (углерода диоксид) разработан Ф.А. Коневым и П.И. Курченко (1967).

ЛВ растворяют в воде для инъекций при перемешивании углекислым газом, который барботирует через раствор в реактор. После доведения до нужного объема раствор автоматически насосом подается на фильтрацию через фильтр ХНИХФИ. В процессе фильтрации через раствор пропускается углекислый газ. Далее раствор подают непосредственно в вакуум-аппарат для наполнения ампул. Кассеты с ампулами капиллярами вниз при наполнении ставят в вакуум-аппарат, в котором создается разрежение 400-500 мм.рт.ст. После заполнения аппарата необходимым количеством раствора углекислотой снимают разрежение и ампулы заполняются раствором.

Затем кассету с ампулами капиллярами вверх помещают в аппарат, где из капилляров давлением углекислого газа до 1 атм. удаляют раствор. Капилляры ампул промывают душированием, затем в аппарате создают избыточное давление углекислого газа 2 атм., при котором ампулы с раствором выдерживают 2 мин.

По истечении указанного времени давление снимают, аппарат открывают и ампулы подают на полуавтомат для запайки.

Время запайки должно составлять не более 2 мин после извлечения ампул из аппарата. При этом содержание углекислоты в запаянных ампулах над раствором должно быть не менее 90%.

Содержание углекислоты в ампулах более стабильно, если во время запайки в бункере машины для запайки создается подпор инертного газа.

Газовая растворов:

защита

применяется

при

производстве

  • папаверина гидрохлорида;
  • алкалоидов спорыньи;
  • тиамина хлорида;
  • глюкозы (40%) с аскорбиновой кислотой (1%).

Эффективным стабилизатором является углекислота, обеспечивающая стабильность растворов в течение 1,5 – 2 лет.

Стандартизация раствора

После получения раствора его анализируют соответствии с требованиями общей и частной статей ГФ.

в

Особое внимание уделяется определению количественного содержания ЛВ, значению рН, прозрачности, степени мутности и цветности растворов.

Затем растворы подвергают фильтрации.

Фильтрование растворов

Требования, предъявляемые к фильтрам и фильтрующим материалам для инъекционных растворов:

  1. должны максимально защищать раствор от контакта с воздухом;
  2. задерживать очень мелкие частицы и микроорганизмы;
  3. обладать высокой механической прочностью, чтобы препятствовать выделению волокон и механических включений;
  4. противодействовать гидравлическим ударам и не менять функциональные характеристики;
  5. не изменять физико-химический состав и свойства фильтрата;
  6. не взаимодействовать с ЛВ, вспомогательными веществами и растворителем;
  7. выдерживать тепловую стерилизацию.

Виды фильтрования (в зависимости от размера удаляемых частиц)

  1. удаление грубых частиц размером более 50 мкм;
  2. удаление тонких частиц – от 50 до 5 мкм;
  3. микрофильтрование – от 5 до 0,02 мкм;
  4. ультрафильтрование – выделение молекул или микрочастиц (пирогенные вещества, коллоидные частицы и ВМС), размеры которых примерно в 10 раз больше размера молекул растворителя – от 0,1 до 0,001 мкм;
  5. гиперфильтрация (обратный осмос) – удаление из раствора молекул, имеющих один и тот же порядок с размерами молекул растворителя с молекулярной массой менее 500 и размерами от 0,0001 до 0,001 мкм.

В фармацевтической технологии обратный осмос используется для получения воды деминерализованной особой чистоты. При этом удаляются все пирогенные вещества, органические соединения и в зависимости от селективности мембраны соответствующая доля солей.

Тонкое фильтрование применяется в технологии инъекционных растворов как основное или предварительное, предшествующее микрофильтрованию.

Фильтрующие материалы могут осаждать частицы на поверхности и в его глубине. Последние изготавливают из волокон или из спеченного, спрессованного зернистого материала в виде тканей и листов.

К зернистым материалам относятся: уголь активированный, диатомит, перлит.

К тканным материалам относятся: бельтинг, шелк, марля, ткань ФПП, миткаль, лавсан, капрон.

Материалы капиллярно-ячеистой структуры выделяют в фильтрат механические загрязнения, восстанавливающие вещества и изменяют значение рН среды, поэтому их предварительно обрабатывают; марлю кипятят 2 раза по 15 мин в воде дистиллированной, бельтинг и шелк – 6 раз.

Если фильтрующая перегородка относится к сжимаемым пульсация давления может вызвать продавливание накопившихся в порах частиц. Для придания прочности в материалы фильтра вводят связывающие средства или наносят пленочное покрытие с определенным размерам пор. Большая поверхность адсорбции может привести к потерям ЛВ на фильтре, а задерживание в порах микроорганизмов – к их размножению и загрязненности фильтрата. Поэтому рекомендуется фильтры эксплуатировать не более 8 часов.

Фильтры, где осаждение частиц происходит на поверхности, работают по принципу сита, задерживая частицы больших размеров, чем поры фильтрующей перегородки.

К этой группе относятся мембранные фильтры, изготовленные из полимерных материалов.

  • Фторопластовые мембраны устойчивы в разбавленных и концентрированных растворах кислот, щелочей, спиртов, эфиров, хлороформа и масел.
  • Нейлоновые и полиамидные концентрированных кислотах.

– неустойчивы

в

  • Поликарбонатные – неустойчивы в сильных щелочах и хлороформе.
  • Полиамидные ограниченно совместимы со спиртами.

Заводы-изготовители указывают жидкости, не подлежащие фильтрованию, и предельные значения рН, которые выдерживает данный фильтр.

Используются фильтры, работающие под давлением столба жидкости (друк фильтр, фильтр ХНИХФИ) и работающие под вакуумом (нутч фильтр).

Нутч фильтры

Применяются только в процессе предварительной очистки для отделения осадка или адсорбента. Например, фильтр-грибок представляет собой металлическую или стеклянную воронку с пористой поверхностью, на которую укрепляется фильтрующая ткань в несколько слоев: бельтинг, фильтровальная бумага, капрон.

Фильтр ХНИХФИ

1- корпус; 2 – перфорированная труба; 3, 5 – патрубки; 4 фильтрующий материал; 7 – фильтруемый раствор; 8, 9, 10 баки; 11, 12 – фильтры; 13 – сосуд для просмотра фильтрата; 14 – сборник фильтрата.

Фильтр ХНИХФИ (разработан Ф.А. Коневым) работает под постоянным давлением столба жидкости (рис. 1).

В напорные емкости подается поочередно фильтруемая жидкость из бака, затем она поступает в регулятор постоянного уровня, который имеет в верхней части трубу для слива избытка жидкости. Из регулятора уровня жидкость подается под постоянным давлением на фильтр. Фильтрат проходит устройство для визуального контроля и поступает в сборник. Фильтр состоит из двух цилиндров. На внутренний перфорированный меньшего диаметра наматывается до 90 м марли. Он укреплен внутри наружного цилиндра. Фильтруемая жидкость по патрубку подается на наружную поверхность фильтра, проходит через слой фильтрующего материала и по стенкам внутреннего цилиндра выходит через патрубок. Слой марли в 3-4 см и плотностью 0,3 г/см3 задерживает частицы размером 10 мкм. Высота столба жидкости должна быть около 1 м. Для более тонкого фильтрования на внутренний цилиндр укрепляется 2 слоя ткани ФПП-15-3 и слой марли толщиной 1,5 см. В этом случае задерживаются частицы размером 5 мкм.

Друк фильтры Работают при перепаде давления от 49033-196133 Н/м2 , которое создается стерильным сжатым воздухом или инертным газом. В качестве фильтрующего материала используется бельтинг, несколько слоев фильтровальной бумаги и картон или ткань ФПП 15-З, фильтровальная бумага и капрон.

Фильтр защищает раствор от контакта с воздухом, можно фильтровать по принципу газовой защиты.

К ним также относятся ленты из пористой нержавеющей стали (марка ПНС-5) с размерами пор 7-13 мкм и из фильтрующей нержавеющей стали (ФНС) с порами 3-8 мкм.

Керамические фильтры получаются спеканием керамических порошков с введением связывающих веществ и пластификаторов в виде пластин и патронных элементов с размером пор 5-7 мкм.

Для проведения стерилизующей фильтрации используют фильтры:

  1. глубинные: керамические, фарфоровые, стеклянные, бумажно- асбестовые;
  2. мембранные: мембранные (ультра) и «Владипор» (0,3 мкм).

Глубинные фильтры имеют большую толщину волокнистого фильтрующего материала, благодаря этому они задерживают частицы мельчайшего размера.

Используется сложный механизм задерживания (ситовой, адсорбционный, инерционный). Размер пор не постоянен. Их используют перед проведением термической стерилизации или перед мембранной фильтрацией.

Керамические свечи (фильтры ГИКИ) – разработаны в Государственном институте керамических изделий. Для предварительного фильтрования применяется фильтр Ф2 (размер пор 2,5-4 мкм), для стерилизации – Фи (0,9 мкм). Задерживание частиц происходит за счет адсорбции и ситового эффекта, фильтры термически устойчивы и подергаются регенерации прокаливанием с одновременной стерилизацией.

Стеклянные фильтры изготавливают из зёрен стекла с диаметром до 2 мкм. Представляют собой пластинки или диски, закрепленные в сосудах. Фильтрование осуществляется при помощи вакуума. Перед работой стеклянные фильтры подвергают термической стерилизации.

Недостатки керамических и стеклянных фильтров:

  1. необходимость стерилизации;
  2. потеря раствора в порах фильтра;
  3. образование микротрещин ненадёжность стерилизации;

и,

как

следствие,

  1. очистка фильтров затруднительна, поэтому для каждого раствора должен быть отдельный фильтр.

Фильтры на основе волокнистых материалов:

  1. фильтр Сальникова представляет собой металлическую раму, зажатую между двумя дисками. Фильтрующий материал – бумажно-асбестовый.
  2. фильтр Зейца (Германия) – пластины из клетчатки и асбеста. Фильтры используются в заводских условиях для очистки воздуха. Фильтрацию проводят с помощью вакуума, или под давлением.

Мембранные фильтры

Работают под вакуумом или давлением. По конструкции фильтрующего элемента различают дисковые и патронные.

Толщина мембран – 50-120 мкм, диаметр пор – 0,002-1 мкм. Применяются для стерилизующего фильтрования растворов.

Они характеризуются ситовым механизмом задерживания. Мембранный фильтр патронного типа состоит из основной мембраны которая находится между рядом фильтрующих прокладок и дренажных листов. Общий принцип защиты мембраны состоит в том, что мембрана с малым размером пор, например, 0,22 мкм находится между двумя мембранами – 0,44 мкм. Например, фильтр «Владипор» марки МФА-А №1 на основе ацетатцеллюлозы, так же применяются мембранные фильтры на основе нитратцеллюлозы и поликарбамида.

В производстве вакцин и сывороток используются фильтры, поры в которых размером 1 мкм получают бомбардировкой мембран на основе полиэтилентерефталата в ядерных реакторах.

Целостность мембраны проверяют фильтрованием суспензии тест-культуры Pseudomonas dimimuta как наименьший микроорганизм с размерами около 0,27 мкм.

Более простой и доступный метод контроля определение минимального давления, необходимого для возникновения первого пузырька с обратной стороны мембраны. В паспорте указывается «точка пузырька» минимальное давление газа, необходимое для вытеснения жидкости из фильтра – это величина, связанная с максимальным диаметром пор в фильтре. Чистота раствора во время фильтрования контролируется с помощью специальных счетчиков частиц проточного или периодического типа. После окончательной стандартизации раствора по всем показателям он подается на наполнение.

Список литературы

Основная литература 1. Технология лекарственных форм : в 2 т. : учебник для фармацевтических ин-тов и фармац. фак. мед. ин-тов / ред. Л. А. Иванова. – Москва : Медицина, 1991 – ; (Учебная литература. Для студентов фармацевтических институтов). Т. 2. – 1991. – 543 с

Дополнительная литература

  1. Фармацевтическая технология. Изготовление лекарственных препаратов [Электронный ресурс] : учеб. пособие / Лойд В. Аллен, А. С. Гаврилов – М. : ГЭОТАРМедиа, 2014.

http://www.studmedlib.ru/book/ISBN9785970427811.html

  1. Фармацевтическая технология. Изготовление лекарственных препаратов [Электронный ресурс] / А.С. Гаврилов. – М. : ГЭОТАР-Медиа, 2016.

http://www.studmedlib.ru/book/ISBN9785970436905.html

Спасибо за внимание!

Добавить комментарий

Ваш адрес email не будет опубликован. Обязательные поля помечены *