3.2. ЛЕКАРСТВЕННЫЕ СРЕДСТВА, ВЛИЯЮЩИЕ НА ПЕРИФЕРИЧЕСКУЮ АФФЕРЕНТНУЮИННЕРВАЦИЮ

В данном разделе будут рассмотрены препараты, оказывающие своё воздействие через ЦНС.
Обычно их эффект субъективно ощущается. Более того, многие психотропные лекарственные
средства этой группы применяются ради их субъективного действия, например, противотревожные
и психостимулирующие препараты. Ощущение действия других препаратов этой группы возникает
неспециально, то есть это можно рассматривать как побочный эффект, например, вследствие
изменения возбудимости нервной системы, восстановления центральной регуляции некоторых
102
функций или изменения сенсорных ощущений. Так общие анестетики, снотворные,
противоэпилептические средства меняют функциональное состояние, противопаркинсонические
препараты улучшают моторику при болезни Паркинсона, наркотические анальгетики устраняют
боль. Наконец, эффект препарата может в обычном состоянии субъективно не ощущаться. В
механизме действия некоторых фармакологических групп, например ненаркотических
анальгетиков, может присутствовать (и даже превалировать) периферический компонент. Тем не
менее, все они действуют и на ЦНС.
3.3.1. НЕНАРКОТИЧЕСКИЕ АНАЛЬГЕТИКИ.
Тысячи лет одной из главных задач медицины было устранение боли. Это ощущение предполагало
какую-то патологию и исчезновение боли расценивалось как если не полное излечение, то, по
крайней мере, уменьшение болезни. Однако по современным представлениям боль – это одно из
самых необходимых и поэтому полезных ощущений, предупреждающих нас об опасности и
нарушениях. Физиологическая и биохимическая система боли входит как составная часть в так
называемую “
систему внутреннего наказания”, благодаря которой мы чувствует негативные эмоции
и переживания типа ужаса, отвращения, тоски. “Системе внутреннего наказания” противоположна

система внутреннего подкрепления”, которая обеспечивает нам радость, наслаждение, восторг и
другие положительные эмоции. Одним из следствий торможения “
системы внутреннего наказания”
или активации “
системы внутреннего подкрепления” будет уменьшение или полное исчезновение
чувства боли.
Вещества, которые снижают чувствительность ноцицепторов, тормозят проведение возбуждения по
специфическим болевым путям и подавляют активность болевых центров мозга, проявляют
анальгетическую активность. Такие лекарственные средства могут снижать любую нейронную
активность, в том числе и связанную с болью. Эти препараты используются для борьбы с
ноцицептивной чувствительностью в качестве анестетиков. Если вся чувствительность подавляется
только на месте воздействия соединения, то наступает местная анестезия (см. 3.2.3.). Препараты,
вызывающие её, применяют для локального воздействий на периферические участки нервной
системы. По существу с такими же целями применяют обволакивающие и им подобные средства
(см. 3.2.2.). Те лекарства, которые проходят через ГЭБ, неизбирательно тормозят все нейроны,
выключают всю ЦНС. Их используют для наркоза в качестве общих анестетиков (см. 3.3.3.).
Однако имеются лекарственные средства, избирательно подавляющие ноцицептивную рецепцию
или активность только болевых центров. Такие препараты используют в качестве анальгетиков. При
их действии в терапевтических дозах сознание сохраняется. Если соединение не затрагивает
эндогенные “
системы внутреннего наказания и подкрепления”, действие такого вещества может
субъективно и не ощущаться. Последствия его введения мы можем заметить только по
исчезновению или уменьшению чувства боли. Однако, если

системы внутреннего наказания и/или
103
подкрепления” затрагиваются, обязательно возникают какие-то эмоции. Знак этих эмоций зависит
от того, какую систему затронул препарат.
Наконец чувство боли можно устранить, убрав причину этого ощущения. Отдёргивание руки,
избегание ситуаций, приводящих к боли, уже являются анальгетическими действиями.
В зависимости от механизмов действия лекарственные средства, используемые для уменьшения
или предупреждения чувства боли, можно разделить на ненаркотические и наркотические
анальгетики. Кроме того, имеются препараты со смешанным механизмом действия, но поскольку
они, как и наркотические анальгетики, могут приводить к лекарственной зависимости, в данном
учебнике они включены в одну с ними главу.
Ненаркотически анальгетики в официальной классификации выделены в самостоятельный класс
“Ненаркотических анальгетиков, включая нестероидные и другие противовоспалительные
средства”. Они не изменяют функционального состояния мозга (не оказывают седативного
действия, не вызывают эйфории) и, по-видимому, из-за этого не могут привести к лекарственной
зависимости и наркомании. Поэтому они и

ненаркотические”.
Большинство препаратов этого класса помимо противоболевого обладают противовоспалительным
и жаропонижающим эффектами, непосредственно связанными с периферическим механизмом их
анальгетического действия.
Болевые импульсы генерируются при участии простагландинов, угнетающих простагландин-
синтетазу. Это обычно происходит при повреждении ткани, её патологическом состоянии, ведущем
к развитию очага воспаления, который затем служит источником боли. Из-за свойства выделяться
при воспалении (и приводить к ощущению боли) простагландины называют одним из

медиаторов
воспаления”. Анальгетики угнетают синтез простагландинов.
Кроме того, простагландины оказывают пирогенное действие на центр терморегуляции в
гипоталамусе, поэтому угнетение их синтеза приводит к жаропонижающему эффекту. В норме,
когда температура организма не повышена и синтез простагландинов не изменён, препараты этого
класса жаропонижающего действия не проявляют.
Другим “
медиатором воспаления” является брадикинин, также выделяющийся при воспалении и
раздражающий ноцицептивные рецепторы. Ненаркотические анальгетики блокируют это
раздражение.
Помимо непосредственного противовоспалительного действия, в основе анальгетического эффекта
лежит его последствие – механический фактор в виде противоотёчного влияния: уменьшение отёка
ведёт к снижению давления на все кожные рецепторы, в том числе и на болевые.
Центральным компонентом механизма анальгетического действия этих препаратов является
торможение синаптической передачи в специфических “болевых” ядрах таламуса. Эти ядра
непосредственно не связаны с эмоциональной оценкой ноцицептивного воздействия, поэтому их
активность не влияет на психический компонент боли, и поэтому изменение активности этих
таламических ядер при воздействии ненаркотических анальгетиков, а, следовательно, и действие
самих лекарств, субъективно не ощущается. Вегетативный компонент, обусловленный эмоциями, в
эффекте препаратов отсутствует.
104
Описанные механизмы боли особенно широко наблюдаются при заболеваниях опорно-
двигательного аппарата, связанных с воспалительными процессами: воспалениях суставов,
позвоночника и т.п.,

  • остеопорозах, остеохондрозах, артрозах и т.д. В связи с этим ненаркотические
    анальгетики применяются преимущественно при таких патологиях, и поэтому они объединены с
    противовоспалительными средствами. Если причиной боли является не воспаление, то анальгетик,
    действующий по вышеописанному механизму, будет мало эффективен.
    Одним из главных недостатков первых препаратов этого класса, например, ацетилсалициловой
    кислоты, более известной как аспирин, было повреждение слизистой оболочки желудка. Затем
    удалось создать препараты с меньшим повреждающим действием. Сейчас есть средства, не
    повреждающие слизистую оболочку, например, мелоксикам.
    К этому классу препаратов относятся соединения разного химического строения: ибупрофен
    (долгит, нурофен, бруфен) – производное фенилпропионовой кислоты, диклофенак (дикловит,
    неодол, ортофен, вольтарен) – производное фенилуксусной кислоты, индометацин (метиндол) –
    производное индолуксусной кислоты. Всем известен парацетамол (калпол, цефекон) – N-(4-
    гидроксифенил)ацетамид.
    Ненаркотические анальгетики применяются в разных лекарственных формах: в таблетках и
    капсулах, в ампулах (для инъекций), для местного применения – в виде мазей, пластырей,
    аэрозолей и т.п.
    Натрия салицилат и ацетилсалициловая кислота (Аспирин, Acetophen, Ruspirin и др.) – первый из
    препаратов этого класса, созданный ещё в 1869 г., активно используемый в клинике с 1899 г. и
    применяемый до сих пор. Обладает тремя основными эффектами ненаркотических анальгетиков,
    но при хорошей выраженности анальгетического действия у него всё же преобладает
    жаропонижающий эффект. В процессе создания этого средства из коры ивы, использовавшейся
    сотни лет для снижения повышенной температуры, были выделены салицилаты. Из них, в конце
    концов, синтезировали натриевую соль салициловой кислоты.
    Это лекарственное средство снижает также возможность образования тромбов в крови.
    Помимо действия через вышеописанные общие механизмы препарат уменьшает энергетическое
    обеспечение воспаления путём торможения синтеза АТФ. Средство влияет на подкорковые центры
    теплообразования и болевой чувствительности. Жаропонижающий и анальгетический эффекты
    проявляется через 15-20 мин. и достигает максимума через 2 ч. после приёма внутрь.
    Противовоспалительный эффект развивается после неоднократного воздействия (не менее 1-2
    дней приёма).
    Побочные эффекты – нарушения со стороны нервной системы (особенно после натрия салицилата)
    в виде шума, звона в ушах и головокружения, снижение слуха, нарушения функций желудочно-
    кишечного тракта, печени и почек, расстройства астматического характера (“аспириновая” астма).
    Дефекты функций системы крови при действии этого препарата меньше, чем после использования
    анальгина, поэтому часто анальгину предпочитают аспирин.
    105
    Ацетилсалициловая кислота противопоказана при гиперчувствительности, нарушениях крови,
    функций печени, почек, желудочно-кишечного тракта, в течение I триместра беременности. На
    время грудного вскармливания приём лекарства прекращают.
    Анальгин (Метамизол натрия, Metapyrin, Pantalgan, Pyridone, Sulpyrin и др.) обладает тремя
    основными действиями препаратов этого класса. Преобладает анальгетический эффект,
    значительно превышающий подобное действие аспирина.
    Побочные эффекты – аллергические реакции, гипотония. Основным недостатком этого весьма
    эффективного лекарственного средства является изменение состава крови. Из-за этого в некоторых
    странах этот препарат не применяется, вместо него используют анальгетически менее эффективный
    аспирин.
    3.3.2. НАРКОТИЧЕСКИЕ АНАЛЬГЕТИКИ (ОПИОИДЫ, ИХ АНАЛОГИ И АНТАГОНИСТЫ).
    В разделе 1.3.9. уже рассказывалось об опии, опиоидных пептидах и рецепторах, морфине и
    системе

    внутреннего подкрепления”. Наркотические анальгетики взаимодействуют с
    соответствующими рецепторами. Это приводит к четырём основным эффектам – анальгезии,
    эмоциогенному, снотворному и противокашлевому действию.
    Противоболевое действие возникает вследствие угнетения болевых центров таламуса и других
    структур ЦНС. Ощущение боли ослабевает, а сама боль на фоне возбуждённых опиоидных
    рецепторов (и активированной системы

    внутреннего подкрепления”) эмоционально перестаёт
    восприниматься как страдание. Большинство из опиоидов, действуя на систему “
    внутреннего
    подкрепления”, вызывают эйфорию (очень редко – дисфорию) и зависимость.
    При действии этих веществ развивается поверхностный сон. Тысячелетия эти вещества в составе
    опия применялись прежде всего как снотворные и наркотические средства. Благодаря
    гипногенному действию получил своё название морфин (Морфей – древнегреческий бог
    сновидений, бог Гипноса).
    Эти вещества оказывают также противокашлевое действие.
    Среди опиоидов выделяют:
    агонисты, взаимодействующие со всеми типами опиоидных рецепторов;
    частичные агонисты, взаимодействующие с каким-либо одним типом таких рецепторов;
    агонисты-антагонисты, активирующие один тип и блокирующие другой тип опиоидных рецепторов;
    антагонисты, блокирующие все типы опиоидных рецепторов.
    Агонисты, например, морфин, не только избирательно угнетают проведение болевых импульсов и
    изменяют оценку боли на уровне головного мозга, но тормозят и спинальные нейроны, изменяя
    нисходящую регуляцию ноцицептивной афферентации. Анальгезию можно вызвать, введя морфин
    106
    непосредственно в некоторые ядра мозга. Успокаивающее и снотворное действие агонистов может
    быть связано с торможением активирующей ретикулярной формации и непосредственным
    торможением коры, лимбической системы и гипоталамуса. Во всяком случае, ЭЭГ-активации этих
    структур при действии внешних раздражителей на фоне морфина подавлены.
    К побочным эффектам морфина можно отнести снижение температуры тела (особенно при
    воздействии в больших дозах) из-за торможения центра терморегуляции в гипоталамусе,
    уменьшение диуреза вследствие повышенного выделения вазопрессина (антидиуретического
    гормона). Наблюдается сужение зрачков. Обычно морфин угнетает рвоту, но может быть и
    противоположный эффект в виде тошноты и рвоты. Продвижение содержимого по кишечнику
    затрудняется и развиваются запоры, так как повышается тонус сфинктеров желудочно-кишечного
    тракта, тормозится перистальтика кишечника, из его содержимого поглощается вода и угнетается
    выделение желчи и сока поджелудочной железы. Так же замедляется уринация.
    Из желудочно-кишечного тракта морфин всасывается плохо, поэтому его вводят парентерально,
    преимущественно подкожно.
    Один из главных недостатков морфина – его угнетающее действие на дыхательные центры
    продолговатого мозга. Под действием опиоида их чувствительность к CO2 снижается, они
    перестают реагировать на недостаток кислорода и токсический избыток углекислоты. Дыхание
    урежается и при передозировке в конце концов останавливается. Поскольку опиоиды – самые
    мощные анальгетики из известных на сегодняшнее время, их применяют и в особых случаях, когда
    никакие другие средства уже не помогают, например, в онкологии. Но в таком случае у больного
    развивается толерантность к препарату, и анальгетический эффект прежней дозой не
    обеспечивается, её приходится увеличивать. Через какое-то время и к новой дозе развивается
    привыкание, повышают и её. И так до верхнего предела, выше которого поднимать дозу нельзя из-
    за опасности умерщвления больного. Врач и родственники остаются с неизличимым страдающим
    больным. Возникает проблема автаназии, которая обсуждалась в разделе 2.4.4.
    Среди синтетических производных морфина одним из самых мощных анальгетиков является
    фентанил. По дозам он более чем в 100 раз превосходит морфин. К сожалению его эффект краток,
    20-30 мин., хотя развивается не более чем через 3 мин. после введения. Кратковременность

действия связана не с разрушением, а с быстрым перераспределением препарата в организме,

уменьшением его содержания в мозге и накоплением в других органах. Он также угнетает ЦНС,
повышает тонус скелетных мышц, в частности дыхательных мышц грудной клетки, что затрудняет
дыхание. Для снижения этого тонуса пользуются курареподобными миорелаксантами.
Длительность эффекта возрастает у пожилых людей и при нарушениях функций печени, например,
при циррозе, поэтому таким пациентам эти препараты не рекомендуются (как и детям до 3 лет).
К синтетическим опиоидам, как и к морфину, развивается перекрёстное привыкание и психическая
и физическая зависимость.
Агонисты опиоидных рецепторов применяют для нейролептанальгезии, одного из видов общего
обезболивания. При этом антипсихотический препарат нейролептик (см. 3.3.8.) комбинируют с
опиоидным анальгетиком. При сохранном сознании достигается и антипсихотический, и
анальгетический эффекты. Если к этой нейролептанальгетической комбинации добавляется ещё
107
общий анестетик, например, закись азота, то получается наркоз в виде нейролептанестезии. Кроме
того, опиоиды применяют при “сбалансированной анестезии”, когда опиоид применяют вместе с
миорелаксантом и общим анестетиком.
Первым среди агонистов-антагонистов был пентазоцин (лексир, фортрал). Он – антагонист μ-
рецепторов и агонист δ- и κ-рецепторов, слабее морфина как анальгетик и действует короче
последнего, зато он не вызывает эйфории, может вызывать дисфорию, и поэтому его применение
не приводит к лекарственной зависимости. Более того, как антагонист агонистов опиоидов
пентазоцин при воздействии на тех больных, у кого уже развилась эта зависимость, вызывает у них
абстиненцию.
К частичным агонистам-антагонистам опиоидных рецепторов относится также буторфанол – слабый
антагоинст μ-рецепторов и агонист κ.
-рецепторов. Как анальгетик он активнее морфина, меньше
угнетает дыхание, реже вызывает зависимость, длительность действия чуть короче.
Бупренорфин – частичный агонист μ- и κ-рецепторов и антагонист δ-рецепторов. Он эффективнее
морфина и действует дольше, но эффект развивается медленнее. Зависимость к бупренорфину и
синдром отмены менее выражены, чем при использовании морфина.
При передозировке опиоидов, если анальгетик принимался внутрь, желудок промывают, дают
слабительные и вводят антагонист опиоидных рецепторов налоксон. Он блокирует все опиоидные
рецепторы. Обладая большим аффинитетом, препарат вытесняет с рецепторов наркотические
анальгетики. Как агонист налоксон не действует и сам не запускает эффекты, вызываемые
опиоидными анальгетиками. В результате эти эффекты, включая анальгетический, обрываются, но
прекращается и угнетение дыхательного центра, восстанавливается дыхание. Налоксон действует
через 1 мин. после внутривенного или внутримышечного введения, и действие это продолжается
2-4 ч.
Другой, более активный антагонист опиоидов – налтрексон. Его применяют энтерально, он
действует до 2 дней. Это средство применяют для лечения наркоманий.
Особенно тяжело протекают наиболее распространённые в нашей стране наркомании, связанные с
регулярным введением кустарно изготовленных препаратов из маковой соломки.
Подробнее об особенностях “
опиомании” и возможностях борьбы с ней рассказано в главе 4.2.3.
3.3.3. НАРКОЗНЫЕ СРЕДСТВА.
Класс наркозных средств применяется в медицине с середины XIX в. До этого все манипуляции с

живым телом” совершали без наркоза. Пациенту в лучшем случае давали выпить что-нибудь
одурманивающее, затем санитары садились ему на руки и на ноги и держали, а врач резал ткани и
пилил кости. Однако в 1846 г. Г.Мортон публично провёл первую операцию под эфирным
наркозом. Этот год считается годом рождения общей анестезии. Уже со следующего года
108
знаменитый русский врач Н.И.Пирогов применял эфир в своей практике, в том числе в военно-
полевой хирургии во время крымской компании 1855-56 гг.
Затем появилось множество средств для наркоза. Все они снижают возбудимость чувствительных,
эфферентных волокон, взаимодействие и межнейронную проводимость отдельных нервных клеток
и благодаря этому – взаимодействие между целыми отделами мозга. Нарушается интеграция
между спинным и головным мозгом, корой и подкоркой, ЦНС и остальным организмом. Это
приводит к потере чувствительности, затем сознания. Потеря чувствительности при действии этих
препаратов неспецифична: перестают ощущаться раздражители всех модальностей. Поэтому
наркозные препараты называют также общими анестетиками, то есть средствами, приводящими к
потере чувствительности во всём организме (к общей анестезии), в отличие от местной анестезии
(см. 3.2.3.), когда потеря всей чувствительности (анестезия) наступала в каком-то одном,
небольшом участке организма, то есть локально. Параллельно с общей потерей чувствительности
при действии наркозного препарата наступает наркотический сон, а при достаточно больших дозах
подавляются все жизненные функции и даже останавливается дыхание.
Механизм действия общих анестетиков неясен. Возможно, у разных препаратов он различен.
Некоторые препараты на ранних стадиях оказывают возбуждающий эффект (см. ниже). Но, так или
иначе, все общие анестетики, в конце концов, вызывают торможение ЦНС.
Общая анестезия (наркоз) развивается постепенно. Чувствительность синапсов к общим
анестетикам неодинакова, нейроны “
выключаются” постепенно и последовательно. Поэтому
различают до 4 стадий наркоза. Они хорошо видны при использовании классического общего
анестетика этилового эфира (см. ниже). Эти стадии проявляются и у некоторых других препаратов в
развёрнутом виде или занимают секунды и даже доли секунды в виде подёргиваний.
I – стадия анальгезии.
II – стадия возбуждения.
III – стадия хирургического наркоза включает в себя 4 уровня:
III1 – поверхностный наркоз (1-й уровень);
III2 – лёгкий наркоз (2-й уровень);
III3 – глубокий наркоз (3-й уровень);
III4 – сверхглубокий наркоз (4-й уровень).
IV – агональная стадия.
На стадии анальгезии теряется болевая чувствительность, обычно нарушена ориентация. Хотя в
целом сознание ещё сохранено, на этот период уже развивается амнезия, и после наркоза человек
не помнит событий, происходивших с ним в этот период. Полагают, что состояние в этой стадии
обусловлено с одной стороны угнетением межнейронной передачи в афферентных путях, а с
другой понижением функциональной активности корковых нейронов.
На стадии возбуждения повышена двигательная и речевая активность, человек (или животное)
пытается куда-то вырваться и убежать, хотя сознание и ориентация в пространстве уже нарушены.
109
Зрачки расширяются, дыхание обычно учащается, сердце может повысить частоту сокращения, а
спинномозговые рефлексы могут усилиться, возможен также сильный кашель до рвоты, если
анестетик попадёт желудок. Для этой стадии характерны небольшие судороги. Полагают, что стадия
обусловлена прекращением торможения корой подкорки из-за выключения коры.
На стадии хирургического наркоза развивается дальнейшее угнетение ЦНС: сознание выключено и
болевая чувствительность отсутствует, рефлекторная активность подавлена, вегетативная
активность выключена не полностью. Зрачки сужены. Давление и дыхание стабилизируются и по
мере развития наркоза угнетаются. Развивается сильная миорелаксация. Считают, что последнее
связано с влиянием общего анестетика на центральную регуляцию мышечного тонуса и в
некоторых случаях на нервно-мышечные синапсы.
На агональной стадии обычны сердечные аритмии, сердечная недостаточность и, в конце концов,
останавливается дыхание. Зрачки расширены. Эта стадия передозировки, по-видимому, связана с
угнетением дыхательного и сосудодвигательного центров. Из неё пациента нужно выводить,
самостоятельно. ЦНС после прекращения введения общего анестетика свою активность уже не
восстановит.
Пробуждение происходит тоже постепенно. Обычно для полного восстановления требуется
несколько часов. На этой стадии, также как и при введении в наркоз, может возникнуть рвота.
Длительно сохраняется анальгезия.
Глубину наркоза оценивают с помощью ЭЭГ, которая изменяется в соответствии с изменением
функционального состояния мозга. Это десинхронизация на стадиях возбуждения (I и II), затем
появляются отдельные высокоамплитудные медленные колебания, которых становится всё больше
и, наконец, регистрируются только они, а на агональной стадии появляются участки без ЭЭГ-
активности. У некоторых общих анестетиков стадия возбуждения регистрируется только на ЭЭГ в
виде нескольких судорожных всплесков типа

пик-волна” или коротеньких, занимающих несколько
колебаний, высокочастотных и низкоамплитудных участков.
Для того, чтобы обойти эти недостатки стадий, применяют наркоз комбинированный из нескольких
анестетиков или для вводного наркоза используют “удобный” анестетик, с которым проходят
стадию возбуждения, а потом уже “неудобный” анестетик, например эфир, используют для
поддержания наркоза. Этот основной анестетик может применяться на фоне другого седативного
средства.
Большинство общих анестетиков не обладает значительной широтой терапевтического
(“наркотического”) действия, определяемой по минимальной и максимальной дозе, т.е. по
минимальной и максимальной концентрации препарата во вводимом, вдыхаемом средстве.
Препараты этого класса делятся на группы по технологическим способам применения. Это 2
большие группы,

  • средства для ингаляционного и средства для неингаляционного наркоза.
    Средства для ингаляционного наркоза.
    110
    К этой группе относятся жидкие летучие и газообразные вещества. Общий анестетик вдыхается,
    переходит из лёгких в кровь и воздействует на ткани, в первую очередь на ЦНС. В организме
    препараты распределяются равномерно и выделяются через лёгкие, обычно в неизменном виде.
    Жидкие летучие вещества.
    Это препараты, легко переходящие из жидкого в парообразное состояние.
    Эфир для наркоза даёт характерные стадии общей анестезии (стадия возбуждения может
    продолжаться до 10-20 мин., пробуждение – 30 мин.). Эфирный наркоз глубок, довольно легко
    управляем. Мускулатура хорошо расслабляется.
    Анестетик может вызвать раздражение дыхательных путей и усиление слюноотделения. Это может
    вызвать рефлекторный спазм дыхания в начале наркоза. Может уменьшаться ЧСС, увеличиваться
    давление, особенно в период пробуждения. После наркоза часта рвота и угнетение дыхания.
    Хлороформ для наркоза – прозрачная бесцветная тяжёлая жидкость с характерным запахом и
    сладким жгучим вкусом. Активный общий анестетик, хирургическая стадия наступает через 5-7 мин.
    после подачи, а депрессия после этого наркоза наступает через 30 мин.
    Токсичен: может вызвать различные нарушения в сердце, печени, нарушения обмена. Из-за этого
    сейчас применяется реже.
    Фторотан (Anestan, Fluctan, Halothane, Narcotan, Somnothane и др.) – бесцветная пахучая
    жидкость. Является одним из наиболее распространённых и мощных средств общей анестезии.
    Легко всасывается из дыхательных путей и быстро выделяется в неизменном виде (до 80%). Наркоз
    наступает быстро (через 1-2 мин. после начала вдыхания теряется сознание, через 3-5 мин.
    наступает хирургическая стадия), и из него быстро выходят (начинают пробуждаться через 3-5 мин.
    и полностью депрессия исчезает через 5-10 мин. после прекращения дыхания фторотаном).
    Возбуждение (слабое) наблюдается редко. Миорелаксация меньше, чем от эфира.
    Наркоз хорошо регулируется, может применяться для широкого спектра оперативных
    вмешательств. Особенно этот анестетик показан при оперативных вмешательствах, требующих
    избегания возбуждения и напряжения, например, в нейрохирургии и т.п.
    Газообразные вещества.
    Эти анестетики исходно представляют собой газообразные вещества. Наиболее распространена
    закись азота (N2O). Используется также циклопропан, этилен.
    Азота закись – бесцветный газ тяжелее воздуха. Был открыт в 1772 г. Д.Пристли, когда тот делал
    “азотистый воздух”, и первоначально использовался только для развлечений, поскольку в малых
    концентрациях это вещество вызывает чувство опьянения с лёгким радостным возбуждением
    (отсюда его второе, неофициальное название
    “веселящий газ”) и последующую сонливость. Для
    ингаляционной общей анестезии стал применяться со второй половины XIX в. Вызывает лёгкий
    наркоз с анальгезией, но хирургическая стадия достигается только при концентрации 95% во
    111
    вдыхаемом воздухе. В таких условиях развивается гипоксия, поэтому анестетик используют только в
    меньшей концентрации в смеси с кислородом и в комбинации с другими более мощными
    анестетиками.
    Закись азота выделяется через дыхательные пути в неизменном виде через 10-15 мин. после
    прекращения вдыхания.
    Применяют в хирургии, гинекологии, для обезболивания родов и в стоматологии, а также при таких
    заболеваниях, как инфаркт, панкреатит, т.е. сопровождающихся болями, не снимаемыми другими
    средствами. Противопоказан при тяжёлых заболеваниях нервной системы, при хроническом
    алкоголизме и в состоянии алкогольного опьянения (использование анестнетика может приводить
    к галлюцинациям).
    Циклопропан активнее закиси азота. Хирургический наркоз без фазы возбуждения наступает через
    3-5 мин. после начала вдыхания, а глубина наркоза легко регулируется.
    Средства для неингаляционного наркоза.
    Эти анестетики вводят парентерально, значительно реже энтерально. Наиболее удобный и легко
    регулируемый путь введения внутривенный: неингаляционные анестетики должны быть хорошо
    растворимы в воде. Эта группа общих анестетиков делится по длительности эффекта на
    препараты кратковременного действия (до 15 мин. при внутривенном введении), средней
    продолжительности действия (20-30 мин.) и длительного действия (более 1 ч.).
    Пропанидид (Сомбревин, Epontol, Fabantol и др.) – средство для “
    сверхкороткого” наркоза:
    хирургическая стадия развивается в течение 1-й мин. (30-40 с.), но продолжается 3-5 мин. после
    прекращения внутривенного введения. Представляет собой светло-жёлтую маслянистую жидкость,
    растворимую в специальном растворителе, но не в воде. Наркоз наступает без выраженной стадии
    возбуждения, но в начале действия анестетика могут быть мышечные подёргивания. Сознание
    восстанавливается через 2-3 мин. после хирургической стадии, но полностью действие препарата
    проходит через 20-30 мин. Краткость эффекта объясняют быстротой биохимического разрушения в
    крови.
    Применяется для кратковременного и вводного наркоза. Препарат можно использовать в
    амбулаторных условиях (вправление вывихов, репозиция обломков, при бронхоскопии, в
    стоматологии и др.). Есть данные о применении пропанидида для кесарева сечения в комбинации
    с закисью азота.
    Анестетик противопоказан при шоке, поражениях печени и почек, осторожность требуется при
    различных сердечно-сосудистых нарушениях, особенно у детей до 4 лет и людей старше 60 лет.
    Кетамин (Калипсол, Кеталар, Ketaset, Vetalar и др.) вызывает только общее обезболивание и
    лёгкий сон с частичной утратой сознания. Относится к анестетикам короткого действия.
    Хирургический наркоз при действии этого анестетика не развивается. Иногда состояние, которое
    вызывает это средство, называют
    “диссоциативной анестезией”. Считают, что под действием
    112
    кетамина одни центры в мозге угнетаются, а другие сохраняют активность, т.е. происходит
    диссоциация активности ЦНС.
    Эффект быстрый (наступает через 30-120 с. при внутривенном и через 2-8 мин. при
    внутримышечном введении), но непродолжительный (при внутривенном введении длится 5-15
    мин., а при внутримышечном 15-40 мин.). Миорелаксации на фоне кетаминового наркоза нет,
    могут быть отдельные произвольные движения конечностей, речевая активность, сохраняются
    некоторые рефлексы, может быть усиленное отделение слюны, повышение внутриглазного
    давления. Во время наркоза, по-видимому, часты яркие цветные и неприятные сновидения,
    сохраняющиеся в послеоперационный период. Возможна речевая активность.
    Применяют для вводного наркоза и для кратковременных операций. Базовый наркоз кетамином
    проводят на фоне действия миорелаксантов и искусственного дыхания. С середины 2004 г. после
    ряда печально нашумевших судебных процессов над ветеринарами, которые традиционно
    использовали кетамин в своей практике, анестетик был разрешён правительством России для
    использования при лечении животных (в 1998 г. Минсельхоз исключил препарат из числа
    разрешённых в ветеринарии). Министерства сельского хозяйства и здравоохранения Российской
    Федерации вновь внесли кетамин в список разрешённых в ветеринарии препаратов, узаконило
    порядок использования этого и других средств.
    У кетамина как негативные побочные эффекты могут быть повышение давления и тахикардия. При
    слишком быстром введении – угнетение дыхания.
    Препарат противопоказан при нарушениях мозгового кровообращения, при гипертонии,
    декомпенсации кровообращения.
    Тиопентал-натрий (Pentothal sodium, Farmotal, Intraval, Nesdonal и др.) – барбитурат, относится к
    анестетикам средней продолжительности (20-30 мин.). Наркоз наступает быстро (через 1 мин.) без
    стадии возбуждения. Это средство приводит к значительному мышечному расслаблению. Помимо
    общего анестетического оказывает снотворное действие.
    Применяют для базисного наркоза при непродолжительных операциях и для вводного наркоза.
    Обычно тиопентал-натрий вводят внутривенно, детям иногда ректально в виде тёплого раствора.
    Во время введения могут быть отдельные подёргивания конечностей и отдельные судорожные
    колебания на ЭЭГ. Может угнетать дыхательный центр, само дыхание и вызывать гипоксию.
    3.3.4. АНАЛЕПТИКИ.
    Эти препараты используются для активации функций организма при отравлениях, травмах,
    различных нарушениях внешнего дыхания, т.е. эти средства можно назвать

    оживителями”. Своё
    “пробуждающее” действие” аналептики (от греч. analambano – поднимать, укреплять,
    выздоравливать) оказывают через ЦНС, активируя её. Поэтому препараты этой группы можно
    113
    отнести и к стимуляторам. Некоторые из аналептиков, например, кофеин, относят к обеим группам,
    но в отличие от стимуляторов большинство аналептиков не вызывает психического возбуждения и
    субъективного ощущения бодрости.
    Различные препараты этой группы официально относятся к разным фармакологическим группам.
    Многие фармакологи не выделяют аналептики в самостоятельный класс, и их нет в таблице
    классификаций нейротропных средств (см. начало Раздела 3.), тем не менее, эти препараты часто
    представляются как отдельная группа (см. учебники Д.А.Харкевича и Н.Н.Каркищенко).
    Аналептики активируют ЦНС, облегчая проведение возбуждения через синапс или ослабляя
    синаптическое торможение. Большинство этих препаратов, например, камфора, бемегрид,
    кордиамин, улучшают синаптическое проведение возбуждения. Стрихнин ослабляет
    постсинаптическое торможение, вызываемое глицином, а пикротоксин, по-видимому, ослабляет
    пресинаптическое ГАМК-ергическое торможение.
    Разные препараты этой группы действуют на различных уровнях, влияя на разные отделы мозга:
    одни активируют продолговатый мозг (у Н.Н.Каркищенко все аналептики представлены как
    стимуляторы преимущественно продолговатого мозга, активирующие в основном дыхательный и
    сосудодвигательный центры), например, коразол, бемегрид, кордиамин, другие – спинной,
    например, стрихнин, третьи, такие как кофеин,
    – кору головного мозга.
    Аналептики приводят к генерализации возбуждения, повышают судорожную готовность и при
    незначительных передозировках вызывают судороги. Характер судорог зависит от отдела мозга, в
    котором препарат снижает торможение: клонические судороги наблюдаются при подавлении
    торможения в головном мозге, а тонические судороги (тетанус) – в спинном. Клонико-тонические
    судороги развиваются и при сильных передозировках веществ, действующих только на головной
    мозг.
    Препараты этой группы делятся по химическому строению и по характеру их действия и целям, с
    которыми их применяют. Так Н.Н.Каркищенко выделяет (1) “дыхательные аналептики центрального
    действия”, стимулирующие дыхательный центр продолговатого мозга, используемые
    преимущественно для стимуляции дыхания при его нарушении, (2) “центральные аналептики”,
    активирующие ЦНС, в том числе и через дыхательный центр, поднимающие давление,
    активирующие деятельность сердца, ускоряющие восстановление психомоторных реакций в
    посленаркозном периоде, и (3) “средства против курения”, куда входят, в частности, н-
    холиномиметики цитизин (в таблетках “Табекс”) и лобелин (в таблетках “Лобесил”) (см. 3.1.1.3.).
    Аналептики активируют дыхательный центр, повышая его чувствительность к СО2 и нервным
    стимулам или непосредственно влияя на центр дыхания (например, бемегрид и камфора).
    Центральное действие может дополняться рефлекторным, действующим противоположно, т.е.
    уменьшающим центральное активирующее действие (например, кордиамин). Активация
    дыхательного центра ведёт к учащению и углублению дыхания.
    Активация сосудосуживающего центра ведёт к повышению давления и улучшению общего
    кровоснабжения тканей. Особенно это заметно при изначально сниженном давлении. На сердце
    большинство аналептиков, кроме камфоры и кофеина, не влияют.
    114
    К сожалению, терапевтическая широта большинства этих препаратов невелика, и легко выйти за её
    пределы в зону судорожной активности. Из-за этого многие из прежних препаратов теперь не
    применяются на практике, например, стрихнин. Для специфического аналептического
    “пробуждающего действия” (выведения из наркоза при передозировках общих анестетиков)
    требуются дозы, приводящие к судорогам. Эти препараты можно использовать только для
    ускорения “
    выхода” из наркоза, когда аналептик вводят уже после общей анестезии для ускорения
    восстановления рефлексов.
    По выраженности аналептического действия препараты этой группы Д.А.Харкевич (2005)
    располагает так: бемегрид>кордиамин>камфора.
    3.3.5. ПРОТИВОЭПИЛЕПТИЧЕСКИЕ (ПРОТИВОСУДОРОЖНЫЕ) СРЕДСТВА.
    Основным свойством этих препаратов является способность подавлять судорожную активность, в
    частности уменьшать судорожную готовность, снижать частоту и выраженность приступов. Обычно
    эти препараты обладают также седативными, снотворными свойствами, угнетают ЦНС, снижают
    концентрацию внимания, уменьшают двигательную активность. Это недостатки таких средств:
    принимающий эти препараты вынужден ограничивать свою деятельность, и так ограниченную
    заболеванием.
    Таблица 3.2. Формы эпилепсии и применяемые для их лечения лекарственные средства
    (по Д.А.Харкевич, “Фармакология”, 2005)
    Типы судорог при эпилепсии Препараты
    Парциальные судороги
    Психомоторные припадки
    Генерализованные судороги
    Большие судорожные припадки (тонико-
    клонические
    Карбамазепин
    Дифенин
    Натрия вальпроат
    Фенобарбитал
    Гексамидин
    Клоназепам
    Хлоракон
    Ламотриджин
    Карбамазепин
    Дифенин
    115
    судороги; grand mal)
    Эпилептический статус
    Малые припадки (petit mal)
    Миоклонус эпилепсия
    Натрия вальпроат
    Фенобарбитал
    Ламотриджин
    Гексамидин
    Диазепам
    Лоразепам
    Клоназепам
    Фенобарбитал-натрий
    Дифенин-натрий
    Средства для наркоза
    Этосуксимид
    Клоназепам
    Натрия вальпроат
    Ламотриджин
    Триметин
    Натрия вальпроат
    Клоназепам
    Эпилепсия, по-видимому, сборное название заболеваний, характеризующихся судорожными
    состояниями. Эти заболевания включают в себя несколько форм. Против каждой из них применяют
    свои средства. Часто несколько форм лечатся одним и тем же препаратом. Формы эпилепсии и
    применяемые для них лекарственные средства представлены в Табл. 3.2.
    Противоэпилептические лекарства должны хорошо всасываться из желудочно-кишечного тракта. К
    ним не должны развиваться привыкание и зависимость, так как эти средства принимают по много
    лет, а некоторые больные принимают их почти всю жизнь. Большим достоинством препарата
    является возможность его применения при разных формах заболевания, низкая токсичность, а
    наличие седативной и снотворной активности, обычных для этого класса, нежелательны. Сон,
    развивающийся под действием препаратов, не аналогичен физиологическому сну.
    Полагают, что эпилепсия обусловлена нарушением равновесия тормозных и возбуждающих
    аминокислот,
  • глутамат начинает преобладать над ГАМК. Естественно следует желание повысить
    активность ГАМК-ергической и затормозить активность глутаматергической системы. Считают, что
    противосудорожное лекарственное средство подавляет повышенную возбудимость нейронов
    судорожного очага и/или тормозит распространение патологической судорожной активности из
    116
    этого очага. Показано, что одни препараты блокируют Na+
    -каналы нейронной мембраны,
    следовательно, уменьшают и возбудимость этой мембраны, другие лекарства активируют ГАМК-
    бензодиазепиновый комплекс, третьи блокируют некоторые типы Ca2+
    -каналов, четвёртые
    подавляют возбудимость глутаматных рецепторов.
    При использовании лекарств этого класса для того, чтобы подобрать нужную дозу, её постепенно
    изо дня в день увеличивают до тех пор, пока не прекратятся эпилептические приступы. Длительное
    применение некоторых средств этого класса может привести к привыканию и снижению
    эффективности используемой дозы, а также к зависимости (подробнее см. 2.4.4. и 4.2.6.). При
    резком прекращении воздействия лекарства возникает синдром отмены, когда может развиться
    депрессивное состояние, припадок и даже статус. Поэтому прекращение приёма препарата
    производится постепенно.
    Противоэпилептическими свойствами обладают также препараты, относящиеся к другим
    фармакологическим группам, например, ингибитор карбоангидразы диакарб, который используется
    в различных случаях при необходимости усиления диуреза (мочеиспускания) для уменьшения
    количества жидкости в организме.
    Фенобарбитал (Люминал, Adonal, Sedonal и др.) – одно из первых противосудорожных средств.
    Обладает выраженным снотворным действием, поэтому иногда используется как снотворное.
    Вальпроат натрия (Депакин) выпускается в различных формах и дозах. Основное действие
    противоэпилептическое. Один из наиболее распространённых современных препаратов этого
    класса. Механизм связан с торможением активности фермента ГАМК-трансферазы,
    метаболизирующей медиатор ГАМК, со стимуляцией синтеза этого медиатора и повышением его
    концентрации, что приводит к снижению возбудимости и понижению судорожной готовности
    моторных зон мозга. Препарат легко проходит ГЭБ. Разрушается в печени.
    Помимо противосудорожного обладает анксиолитической активностью, улучшает
    психоэмоциональное состояние. Проявляет антиаритмическую активность.
    Применяется при всех формах эпилепсии, связанных с ней расстройствах поведения, при
    судорожном синдроме, связанном с органическими заболеваниями ЦНС, у детей при фебрильных
    судорогах и нервных тиках. Особенно средство эффективно при малых припадках – абсансах и
    височных псевдоабсансах, при больших психомоторных припадках средство менее эффективно.
    Побочным действием могут быть различные нарушения со стороны нервной системы, органов
    чувств и психики. Возможны изменения со стороны сердечно-сосудистой системы, желудочно-
    кишечного тракта, а также слабость, усталость, увеличение массы тела.
    Препарат противопоказан при гиперчувствительности, нарушениях функций печени и/или
    поджелудочной железы, при беременности и грудном вскармливании.
    Лоразепам (Тавор, Ативан, Kalmalin, Lorffen, Trapax и др.) и клоназепам (Антелепсин, Clonopin,
    Rivatril и др.) химически относятся к бензодиазепинам. Помимо противосудорожного действия
    обладают анксиолитической активностью. Механизм действия связан с тем, что препараты, как и
    другие бензодиазепины, повышают аффинитет ГАМК к её рецепторам. Ионные каналы для Cl-
    открываются чаще и торможение усиливается.
    117
    Дифенин (Дифенилгидантоин, фенитоин, дилантин, Flepsin, Phenytoinum, Sodanton, Hydsntal и
    др.) предупреждает судороги, блокируя Na+
  • и Ca2+
    -каналы и торомозя выброс активирующих
    медиаторов (глутамата и аспартата), что ослабляет генерацию высокочастотных разрядов в
    нейронах. Противосудорожная активность без выраженного седативного и снотворного эффекта
    проявляется при генерализованных и парциальных припадках. В отличие от большинства
    противосудорожных средств, этот препарат активирует ЦНС, поэтому после его приёма может быть
    возбуждение, а также головокружение, атаксия, тремор, непроизвольные движения глаз (нистагм).
    Препарат, как и фенобарбитал, угнетает ферменты печени.
    Применяется главным образом для лечения больших судорожных припадков, а также при
    желудочковых аритмиях и невралгии тройничного нерва.
    Помимо возбуждения как побочное действие может наблюдаться лихорадка, тошнота, рвота,
    изменения соединительной ткани (приводящие, в частности, к огрублению черт лица),
    аллергические реакции.
    Карбамазепин (Стазепин, Тегретол, Финлепсин, Зептол) проявляет помимо противосудорожной
    также антипсихотическую, антидепрессивную, болеутоляющую активность. Механизм действия, по-
    видимому, обусловлен блокадой Na+
    -каналов мембран гиперреактивных нейронов, снижением
    влияния таких возбуждающих нейромедиаторов, как глутамат и аспартат, и усилением тормозных
    ГАМК-ергических процессов.
    Препарат снижает такие психические изменения при эпилепсии, как тревожность, депрессия,
    раздражительность, агрессия. У больных после приёма препарата улучшается настроение,
    повышается общительность, деятельность. Это облегчает социальную и профессиональную
    реабилитацию таких больных. Кроме того, карбамазепин применяется также при маниакально-
    депрессивных расстройствах.
    Побочные эффекты (особенно в начале лечения) – различные нервно-психические расстройства в
    виде головокружений, возбуждений, галлюцинаций, депрессий, агрессивного поведения, шума в
    ушах, изменения вкусовых ощущений, нарушений речи и др.
    Ламотриджин (Ламиктал и др.) является одним из новых противоэпилептических средств.
    Противосудорожное действие объясняют блоком каналов Na+
    на мембране и угнетением
    высвобождения возбуждающего медиатора глутамата.
    Применяется при различных формах эпилепсии.
    Как побочные эффекты препарат может вызывать головокружение, головную боль, сонливость,
    нарушения сна, ощущение усталости, спутанность сознания, агрессивность, тошноту, нарушения
    функций печени, в которой часть введённого средства метаболизируется.
    Препарат противопоказан при гиперчувствительности, функциональной недостаточности печени, во
    время беременности и грудного вскармливания.
    Топамакс (Топирамат) – одно из новых противоэпилептических средств. Противоэпилептическая
    активность, по-видимому, связана (1) с избирательным блоком каналов Na+
    в нейронах
    эпилептогенного очага, что уменьшает частоту возникновения в них потенциалов действия, (2) с
    118
    потенциацией активности ГАМК в отношении ГАМКА-рецепторов, (3) с модуляцией активности
    самих ГАМКА-рецепторов и (4) со снижением чувствительности AMPK-глутаматных рецепторов.
    Препарат применяют при парциальных или генерализованных тонико-клонических припадках.
    Как побочный эффект оказывает небольшое общее седативное действие, сонливость,
    головокружение и т.п. вплоть до спутанности сознания и нарушения мышления. Реже могут быть
    возбуждённость, изменение вкусовых ощущений, амнезия, депрессия, эмоциональная лабильность
    и др.
    Противопоказан при повышенной чувствительности, не рекомендуется при дисфункции почек, на
    фоне средств, угнетающих ЦНС. Препарат следует принимать с осторожностью во время
    беременности и грудного вскармливания (продолжать лечение препаратом только при явных
    положительных эффектах для матери, превышающих потенциальный риск для плода и грудного
    ребёнка).
    Этосуксимид (Суксилеп, Асамид, Ронтон, Пикнолепсин и др.) является препаратом выбора для
    профилактики малых эпилептических припадков. Полагают, что противосудорожный эффект
    обусловлен угнетением синаптической передачи в моторных зонах коры головного мозга и
    повышением за счёт этого порогов эпилептических припадков.
    Применяют при разных видах малых эпилептических припадков.
    Побочные эффекты на нервную систему и органы чувств обычны для лекарств этого класса, но
    препарат может воздействовать также на функции желудочно-кишечного тракта, системы
    сердечно-сосудистой системы и крови.
    Препарат противопоказан при повышенной чувствительности к нему, при нарушениях функций
    печени и/или почек, заболеваниях крови. Этосуксимид не следует принимать во время
    беременности и грудного вскармливания.
    Средства для наркоза (см. 3.3.3.) также включены в этот класс нейротропных средств, хотя
    выдеделены также и в самостоятельный класс. Препараты этой группы как противоэпилептические
    применяют для подавления судорожного статуса, например. Для профилактики судорог эти
    средства не используются.
    3.3.6. ТРАНКВИЛИЗАТОРЫ (АНКСИОЛИТИКИ) И СЕДАТИВНЫЕ (УСПОКАИВАЮЩИЕ) СРЕДСТВА.
    Транквилизаторы – это лекарственные препараты, избирательно подавляющие эмоциональную
    напряжённость, уменьшающие тревожность, страх, снижающие психический стресс. Неудивительно,
    что это самый распространённый класс психотропных лекарственных средств, а среди
    нейротропных препаратов по популярности они уступают только ненаркотическим анальгетикам.
    Некоторые из этих лекарств продаются свободно, для их приобретения не требуется рецепта врача,
    несмотря на то, что многие из транквилизаторов вызывают слабую зависимость. В некоторых
    119
    странах на Западе учителя назначают препараты этого класса наиболее активным и непоседливым
    ученикам, чтобы они не мешали на уроках. В ряде стран транквилизаторы принимают до 20%
    населения, в США в 60% случаев это происходит без назначения врача.
    Название этого фармакологического класса происходит от латинского tranquillare – успокаивать.
    Термин пришёл в психиатрию от названия жёсткого кресла: к такому “
    транквилизатору” в XIX веке
    для утихомиривания привязывали “буйных сумасшедших” (см. “Борьбу с безумием” П. де Крюи).
    Когда в середине ХХ в. появились первые психотропные лекарства, позволяющие подавить у
    больного аномальное поведение и внешне успокоить его, такие препараты также получили
    название транквилизаторов. В дальнейшем выяснилось, что у лекарств, применяемых с
    успокаивающими целями, спектр активностей очень индивидуален и разнообразен: одни
    подавляли всякую активность, другие устраняли продуктивную симптоматику (бред, галлюцинации,
    ступорозные состояния и т.п.) при психозах, третьи в основном снижали эмоциональное
    напряжение. В связи с этим исходная группа транквилизаторов разбилась на 2 самостоятельных
    класса,
  • большие транквилизаторы, которые теперь называются нейролептиками (см. 3.3.7.) и
    подавляют продуктивную симптоматику при психозах, и малые транквилизаторы, которые теперь
    называют просто “
    транквилизаторами” и используют для борьбы с тревожностями и фобиями
    невротического происхождения.
    Поскольку основная направленность действия препаратов этого класса – снижение тревожности, их
    называют также анксиолитиками (от лат. anxius – тревожный, боящийся, и греч. lysis –
    растворение), т.е. противотревожными препаратами. Сейчас этот термин даже более
    распространён, чем официальный “
    транквилизаторы”. Возможно, это связано с

    неприличными”
    ассоциациями между креслом-транквилизатором, подавляющим права и свободу буйного
    больного, и транквилизатором-лекарством, призванным успокоить этого больного. Возможно
    анксиолитик – более точное наименованием, так как применение лекарства призвано не столько
    успокоить, сколько снять тревогу и страх.
    У транквилизаторов есть и другие, менее распространённые синонимы,
  • атарактические вещества
    или атарактики (от греч. ataraxia – невозбудимость, душевное спокойствие), антифобические,
    психоседативные, антиневротические, психостабилизирующие средства и психорелаксанты.
    Анксиолитики обладают:
    1) успокаивающим, снимающим тревогу эффектом;
    2) антифобическим действием, когда подавляются страх, фобии, приступы панических атак;
    3) седативным или стимулирующим действием (знак эффекта зависит от конкретного
    транквилизатора и от индивидуальных особенностейчеловека, принимающего лекарство);
    4) снотворным эффектом;
    5) миорелаксирующим (расслабляющим мускулатуру вплоть до изменения походки, недержания
    мочи и кала) действием;
    6) противосудорожным эффектом.
    120
    По отношению к транквилизаторам первые два эффекта могут считаться основными, а остальные –
    побочными, хотя, как уже говорилось (см. 3.3.5.), часто препараты, относящиеся к одному классу
    (например, к противоэпилептическим средствам), используются по другому, “неофициальному”
    назначению. Анксиолитическим действием обладают также некоторые нейролептические средства
    и трициклические антидепрессанты, однако у них этот эффект, в отличие от анксиолитиков, менее
    избирателен. При их действии подавляется общая психическая активность, появляется
    заторможенность, вялость, снижается инициатива и интерес. Зато нейролептики подавляют так
    называемую продуктивную симптоматику.
    В медицине транквилизаторы применяются для лечения самых различных невротических и
    неврозоподобных расстройств. Поскольку препараты этого класса прежде всего снижают
    тревожность, при лечении различных невротических расстройств в первую очередь у всех
    пациентов утрачивается тревожная составляющая. Кроме того, снижается эмоциональная
    возбудимость и аффективная насыщенность переживаний, повышается порог психической и
    психовегетативной реактивности, некоторые патогенные раздражители перестают быть
    стрессовыми, а вероятность адекватной реакции в сложной ситуации повышается.
    Эти препараты снижают агрессивность как в клинических условиях, так и в эксперименте. Они
    облегчают приручение диких зверей. При экспериментальной оценке анксиолитической активности
    вещества оценивается способность соединения подавлять чувство страха. Для этого животных
    специально помещают в такие ситуации, где в нормальных условиях должно возникать нервно-
    психическое напряжение, стресс, тревога и страх, в ситуации, которые обычно избегаются зверями.
    Препараты этого класса позволяют применять их не только в медицине, но и в специальных
    ситуациях,
  • спасателями, военными, операторами, водителями, при различных чрезвычайных
    ситуациях. Их использованию в этом направлении препятствует часто наблюдаемое у многих из них
    седативное действие. Поэтому среди транквилизаторов даже выделяют “
    дневные” анксиолитики,
    т.е. лекарственные средства с менее выраженным седативным, с меньшим снотворным эффектом,
    например, мезапам (нобриум, рудотель, Anxitol и др.; его противотревожный эффект сочетается с
    небольшим психостимулирующим действием).
    Помимо выраженности побочного седативного эффекта в основу классификации транквилизаторов
    положен также механизм и длительность действия препарата.
    Под действием большинства анксиолитиков уменьшается возбудимость подкорковых структур
    мозга, связанных с регуляцией эмоций, изменяется взаимодействие этих структур с корой. В
    результате снижается общая эмоциональность, в частности тревожность.
    Наиболее распространены производные эндогенных бензодиазепинов (см. 1.3.6.). Обычно
    название препарата этой группы заканчивается на “…азепам”, возможны и другие окончания, но

    азепам” свидетельствует о принадлежности к бензодиазепинам. Эти препараты химически сходны
    с эндогенными бензодиазепинами и действуют на бензодиазепиновый участок ГАМК-
    бензодиазепинового рецепторного комплекса (являются его агонистами). В результате ГАМКА-
    рецепторы конформационно изменяются, повышается их аффинитет к ГАМК (увеличивается
    проницаемость к анионам Cl-) и тормозная активность этого медиатора активируется. Это
    проявляется в конце концов в седативном, гипнотическом, противосудорожном и миорелаксантном
    121
    эффектах. Реализуются эти эффекты (см. Рис. 3.3.) путём ГАМК-ергического торможения
    норадренергической активности (что заканчивается гипнотическим и седативным действием),
    серотонинергической активности нейронов, локализованных в среднем мозге и проецирующих
    свои аксоны в области, ответственные за тревогу, и, возможно, эмоциогенной дофаминергической
    активности (что приводит к анксиолитическому и антифобическому эффекту) и холинергической
    активности корковых и вставочных спинальных нервных клеток (что приводит соответственно к
    когнитивным нарушениям и миорелаксирующему действию).
    По своим кинетическим показателям и длительности эффекта бензодиазепины делятся на
    препараты короткого, средней продолжительности и длительного действия. Среди
    короткодействующих бензодиазепинов обычно приводят в пример мидазолам (дормикум, t1/2<6
    ч), но у него преобладает гипногенное действие, тогда как анксиолитическое выражено слабо, и
    поэтому его относят к снотворным средствам.
    Среди бензодиазепиновых транквилизаторов средней продолжительности (t1/2 до 24 ч) можно
    назвать алпразолам (алзолам, фронтин, ксанакс, кассадан), оксазепам (тазепам, нозепам),
    лоразепам (ативан, мерлит).
    У всех приведённых препаратов ярко выражены анксиолитический и антифобический эффекты, но
    они сопровождаются гипногенным действием, особенно у лоразепама. У алпразолама может быть
    и стимулирующий эффект.
    Анксиолитики длительного действия (t1/2 до 2 суток) – это уже описанные в 3.3.5. феназепам,
    диазепам (реланиум, сибазон, седуксен, валиум), а также хлордиазепоксид (элениум, либриум).
    Побочными эффектами помимо неоднократно упоминавшихся эффектов седативного характера
    можно назвать весьма редкие (у 0,5-0,7% больных) парадоксальные реакции двигательной
    активации, раздражительности, страха и усиления тревоги, бессонницу. Может быть и не снижение,
    а усиление психической депрессии. Всё это обычно исчезает при отмене препарата.
    Возможны также индивидуальная непереносимость, кожные поражения, в том числе
    аллергического характера, головная боль, тошнота, нарушения менструального цикла, потенции и
    полового влечения. Возможно также изменение аппетита, ведущее в конечном счёте к похудению,
    реже – к увеличению массы тела. На сердечно-сосудистую систему эти лекарства как правило не
    влияют и хотя при передозировках несколько замедляют и ослабляют работу сердца и немного
    снижают давление, полностью их не подавляют. Отмечены единичные случаи остановки дыхания.
    Замедляя перистальтику кишечника, бензодиазепины могут вызвать запоры. Изредка возможны
    изменения функций других органов и систем, например, печени, крови.
    Поскольку препараты этого класса действуют на эмоциональный фон, устраняя неприятные эмоции,
    они, как уже говорилось, могут вызывать зависимость. Так как лекарства-бензодиазепины
    имитируют действие эндогенных бензодиазепинов, функционирование и метаболизм последних
    изменяется, их место заменяет препарат, а при отмене возникает нехватка этих функций. Поэтому
    зависимость, по крайней мере, при использовании бензодиазепиновых средств, как психическая,
    так и физическая. Эта зависимость менее выражена, чем при использовании опиоидов и даже
    барбитуратов, но, тем не менее, через 2-10 дней после отмены налицо абстиненция в виде
    122
    бледности, расширения зрачков с вялой реакцией на свет, неприятных ощущений в животе,
    повышения мышечного тонуса и артериального давления, в крайних случаях возможны
    судорожные припадки. Всё это сопровождается агрессивностью, злобностью, депрессией. При
    двойном слепом методе исследования наркоманы предпочитали транквилизатор в 10-25 раз чаще
    здоровых испытуемых и неврологических больных, которые не отличали транквилизатор от
    плацебо. Развитие лекарственной зависимости возможно даже внутриутробно, так как
    бензодиазепины хорошо проникают через плаценту. После рождения у младенца может
    наблюдаться синдром отмены. Точно так же препарат может попасть в организм ребёнка с
    грудным молоком. Способность вызывать лекарственную зависимость различна у разных
    бензодиазепинов, она возрастает “
    клоназепам<оксазепам<темазепам<хлордиазепоксид<
    нитразепам<диазепам”.
    Кроме того при длительном приёме этих препаратов может развиваться привыкание и их эффект
    постепенно падает. Чтобы избежать лекарственной зависимости и толерантности следует
    принимать препараты с перерывами и не дольше 3-4 недель.
    В регуляции мотиваций и эмоций, помимо общего тормозящего действия ГАМК-
    бензодиазепинового рецепторного комплекса, участвуют дофаминергическая (см. 1.3.3.) и
    серотонинергическая медиаторные системы (см. 1.3.4.). Эти нейротрансмиттеры – участники

    систем внутреннего подкрепления и наказания”. Поэтому имеет смысл воздействовать на них с
    анксиолитическими целями. Среди транквилизаторов есть группа препаратов, действующих на
    серотонинергические рецепторы.
    Одним из транквилизаторов, действующих на эту медиаторную систему, является буспирон.
    Это относительно новый препарат, анксиолитик третьего поколения. У него множество
    молекулярных свойств.
    Он частичный агонист 5-НТ1А-рецепторов (главным образом гиппокампа), постсинаптический
    антагонист этого подтипа рецепторов, он подавляет синтез и выброс этого медиатора, тормозит
    активность серотонинергических нейронов (например, в дорсальном ядре шва), он блокатор пре- и
    постсинаптических дофаминовых D2-рецепторов, ускоряет возбуждение дофаминовых нейронов
    среднего мозга.
    Одно из главных достоинств буспирона – отсутствие седативного действия, привыкания и
    зависимости, но главный (анксиолитический) эффект развивается только через 2 недели
    использования препарата. Половина вещества выводится и разрушается через 4-8 ч после приёма.
    Среди транквилизаторов есть лекарственные средства, действующие на холинергическую систему.
    Например, амизил (бенактизин, цевалол, луцидил, нерватил, парасан и др.) – один из первых
    препаратов этого класса.
    Его эффект слабее, чем у бензодиазепинов. Он м-холинолитик, обратимый блокатор центральных и
    в меньшей степени периферических холинорецепторов.
    Помимо транквилизирующего действия, проявляет много других эффектов,
  • спазмолитический,
    противопаркинсонический, местноанестезирующий, противосудорожный и др. На фоне его
    действия на ЭЭГ регистрируется синхронизация активности (высокоамплитудные медленные
    123
    колебания). Согласно одной из гипотез, механизм его действия объясняется обратимой блокадой
    м-холинорецепторов ретикулярной формации, т.е. амизил – центральный холинолитик.
    В связи с центральным холинолитическим действием препарат обладает множеством побочных
    эффектов (седативное и гипногенное действие, атропиноподобный эффект в виде сухости во рту,
    тахикардии и др.), поэтому амизил как транквилизатор сейчас почти не используется.
    Антагонистом центральных м-холинорецепторов является и гидроксизин, также транквилизатор
    первого поколения.
    Достоинством препарата является отсутствие привыкания и зависимости при его длительном
    использовании.
    Он антагонист также Н1-гистаминовых рецепторов. Помимо анксиолитического действия, менее
    выраженного, чем у бензодиазепинов, это средство проявляет общий седативный эффект.
    Предполагают, что эти свойства объясняются угнетением различных подкорковых структур мозга.
    Анксиолитическое действие начинает проявляться в течение первой недели лечения.
    По-видимому, путём угнетения различных отделов мозга противотревожный эффект, помимо
    амизила и гидроксизина, оказывает мепротан (мепробамат, пропандиол, Andaxin, Harmonin и др.).
    Этот препарат, который считается первым транквилизатором, слабее бензодиазепинов и сейчас
    применяется мало.
    Полагают, что эффект этого средства связан с торможением активности таламуса, гипоталамуса,
    лимбической системы, межнейронных связей в боковых рогах спинного мозга (миорелаксирующее
    действие). Длительное применение ведёт к развитию привыкания, психической и физической
    зависимости.
    С успокаивающими целями применяют не только специальные анксиолитические препараты, но и
    общеуспокаивающие вещества, относящиеся к группе седативных средств. Эти препараты – первые
    лекарства, которые стали использоваться с психотропными целями. Они оказывают небольшое

противоневротическое действие и усиливают действие других лекарств седативного характера,

анестетиков, анальгетиков, снотворных. Эти препараты лучше переносятся, у них меньше побочных
эффектов, поэтому их применяют до “серьёзных” лекарств, т.е. в начале лечения, и назначают
транквилизаторы, противосудорожные, снотворные и т.п. только если седативные средства не
помогают,

  • не снижают повышенную нервную возбудимость, раздражительность, нарушения сна,
    неврозоподобные состояния.
    Например, препараты брома, такие как натрия бромид, калия бромид, камфора бромистая. Их
    применяли ещё в XIX в. с противоневротическими целями. И.П.Павлов вводил соли брома в
    качестве агента, вызывающего торможение активности ЦНС, для изучения механизмов ВНД, типов и
    функционального состояния нервной системы. Его школой было показано, что для седативного
    эффекта при слабом типе нервной системе требуется меньшая доза бромида. Бромиды усиливают
    и концентрируют процессы торможения в мозге, восстанавливают равновесие между
    возбуждением и торможением. Поскольку бром выделяется очень медленно,
  • 50% через 12 дней,
  • вещество может накапливаться, эффект кумулироваться. Возникает опасность отравления и
    развития заболевания, так называемого
    “броминизма”, характеризующегося общей
    124
    заторможенностью, нарушением памяти, кожными поражениями, воспалениями слизистых, что
    проявляется насморком, бронхитом, поносом и т.п. В связи с этим и из-за того, что
    противоэпилептический эффект бромидов значительно уступает препаратам соответствующего
    класса, с противосудорожными целями препараты брома теперь не применяют.
    Другим хорошо известным седативным средством являются препараты валерианы в различной
    лекарственной форме (настойка, экстракт).
    Этот препарат делают из корней и корневищ валерианы лекарственной, в которых содержатся
    биологически активные вещества – эфирные масла, алкалоиды и др. Они оказывают некоторое
    успокаивающее и спазмолитическое действие, усиливают эффект снотворных.
    Хорошо известны препараты пустырника, например, настойка цветущих верхушек этой травы, в
    которых содержатся эфирные масла, алкалоиды, флавоноловые гликозиды и др. Они оказывают
    такое же действие, как

    валерианка”.
    Комбинация препаратов валерианы и пустырника входит в состав валидола, валокордина и др.
    Показана важная роль магния в регуляции функций возбудимых тканей,
  • нервной и мышечной.
    Недостаток этого элемента ведёт к повышению возбудимости, облегчению проведения нервного
    импульса по аксону, нарушению нервно-мышечной передачи. Следствием этого становится
    повышенная нервная возбудимость, чрезмерная раздражительность, нарушение сна. Ранее для
    устранения дефицита магния применяли магния сульфат, однако, он плохо всасывается из
    желудочно-кишечного тракта. Поэтому его использование ограничено парентеральными способами
    введения. При этом помимо седативного действия, препарат оказывает также гипотензивный
    (снижение артериального давления) и антиаритмический эффекты. Сейчас применяют безопасные
    средства для перорального введения: например, магний входит в состав Магне В6.
    3.3.7. НЕЙРОЛЕПТИКИ.
    Это “самый главный” класс психотропных средств. Если другие лекарства подавляют или
    активизируют функции мозга и путём этого, как бы “

попутно” изменяя психическое состояние,

уменьшают или усиливают тревожность, изменяют функциональное состояние ЦНС, изменяют
когнитивные функции,

  • нейролептики изменяют восприятие, духовную деятельность, прежде всего
    нормализуя её, устраняя бред, галлюцинации и другие “
    сумасшествия”. После приёма
    нейролептика психический больной становится более нормальным и адекватным. История этого
    класса лекарственных средств неразрывно связана с историей психиатрии, с изменением
    социального отношения к психическим заболеваниям. Она, как уже говорилось, неплохо описана
    Полем де Крюи в популярной книге
    “Борьба с безумием”. До появления истинно психотропных
    средств против психических нарушений применялось всё, кроме устранения причины заболевания:
    религиозное проклятие или преклонение и возведение больного в ранг избранного богом,
    насильственное тюремное заключение, физическое подавление буйства, например, в виде
    привязывания к креслу, надевания смирительной рубашки, в последнее столетие стали применять
    вещества, неспецифически подавляющие или стимулирующие активность нервной системы. Это
    снотворные, седативные препараты, кофеин, инсулин для создания инсулинового шока и разрыва
    125
    патологических связей в мозге, с той же целью применялись коразол и электросудорожный шок,
    при неврастении использовались бромиды и успокаивающие препараты растительного
    происхождения (см. 3.3.6.). Возможно, одной из причин такого длительного отсутствия
    специфических фармакологических психотропных средств является особое отношение к психике, к
    возможности и праву воздействовать на неё по своему усмотрению даже для лечения. Может быть
    поэтому за всё время существования Нобелевской премии её лауреатом в области медицины стал
    только один психиатр, да и то не за лечение психики: в 1917 г. Юлиус фон Вагнер-Юрегг получил её
    за лечение сифилиса малярийным токсином.
    Наконец в 1949 г. была обнаружена специфическая антипсихотическая активность солей Li (см.
    3.3.8.). Существование химических средств, специфически изменявших больную психику,
    доказывало возможность воздействия на разум молекулой! С середины ХХ века начался активный
    поиск психотропных веществ и попытки создания лекарственных препаратов для лечения психики,
    независимо от философских позиций исследователя.
    В 1950 г. был синтезирован, а в 1952 г. стал применяться в клинике первый нейролептик аминазин
    (хлорпромазин, плегомазин и др.). До этого, в 1951 г., А.Лабори и П.Югенар применили его в
    качестве смеси для так называемой нейровегетативной блокады (нейролепсии). Вскоре были
    созданы и другие средства, сначала названые транквилизаторами (см. 3.3.6.), затем выделенные в
    самостоятельный класс
    “больших транквилизаторов”, затем в класс
    “нейроплегиков”, т.е.
    препаратов-блокаторов нервной системы, и, наконец, названные нейролептиками (от греч. neuron
    – нерв и leptos – тонкий, нежный). Поскольку основной практический эффект этих препаратов –
    подавление психоза, они также называются антипсихотическими средствами.
    К нейролептикам относятся препараты разного химического строения, объединённые
    способностью:
    1) редукцировать некоторые виды острых, хронических и экспериментальных психозов;
    2) купировать различные виды возбуждения, включая маниакальные;
    3) оказывать психолептическое действие;
    4) вызывать характерные неврологические и вегетативные нарушения.
    Основной эффект нейролептиков, 1), проявляется прежде всего в подавлении такой продуктивной
    симптоматики, как бред, галлюцинации, автоматизмы. Это антипсихотическое действие ярко
    выражено и легко выявляется. Однако эти нарушения, наблюдающиеся, например, при некоторых
    видах шизофрении, присутствуют не всегда. Во многих случаях аномальность психики больного не
    бросается в глаза, недостаточность каких-то психологических качеств воспринимается
    окружающими как специфика характера. Поэтому такие нарушения, как дефицит внимания,
    социальная отчуждённость, когнитивные нарушения, при которых в психике чего-то не хватает,
    называются негативной симптоматикой, в противоположность симптоматике продуктивной
    (или позитивной), при которой в психическом состоянии присутствуют какие-то дополнительные
    возбуждения в виде бреда и галлюцинаций (восприятия несуществующего). В связи с этим встаёт
    вопрос о средствах борьбы с негативной симптоматикой. Продуктивная симптоматика подавляется
    126
    классическими препаратами, а негативная – атипичными нейролептиками, отличающимися от

    типичных” прежде всего по механизму действия.
    Антипсихотическое действие может быть общее и избирательное. При общем действии устраняется
    полиморфная симптоматика, т.е. все психотические нарушения. При избирательном действии
    подавляется какой-то один, определённый синдром, т.е. подавляется только бред, или только
    галлюцинации, или только автоматизмы. Избирательность действия обеспечивает спектр
    активность каждого препарата. Это необходимо учитывать при назначении лекарства в том или
    ином случае.
    Эффект 2) также можно считать основным для антипсихотических средств, хотя такими же
    свойствами обладают антиманиакальные препараты (см. 3.3.8.) и антидепрессанты (см. 3.3.9.). В то
    же время нейролептики обычно не подавляют психических депрессий.
    Оба антипсихотических эффекта характеризуются не только подавлением нарушений, но и
    торможением дальнейшего развития заболевания и даже его хотя бы частичной ремиссией.
    Поэтому нейролептики употребляются также в качестве поддерживающей терапии для
    профилактики обострений.
    Хотя препараты этого класса не излечивают больных, но их применение улучшает состояние
    пациентов, облегчает и удешевляет (!) уход за ними: например, в США число госпитализированных
    снизилось с 500000 в 1950 г. до 100000 в 1985 г. Этот облегчающий эффект специфичен,
  • у 70%
    больных положительное действие нейролептиков превышало действие плацебо. Очевидное
    экономическое значение данного класса препаратов катастрофически недооценивается. По данным
    Г.И.Каплана и Б.Дж.Сэдока (1998), шизофрения, для лечение которой в течение всей жизни потом
    используются нейролептики, в США поражает примерно 1% населения, начиная с 25 летнего
    возраста. При этом на исследовательские работы по шизофрении в пересчёте на каждого больного
    тратится только 14 долларов, тогда как на каждого онкологического больного – 300 долларов, хотя
    шизофрения обходится обществу гораздо дороже, чем вся онкология вместе взятая. Раковых
    больных жалеют, про “
    шизиков” рассказывают анекдоты, за победу над раком будет Нобелевская
    премия, а психоз вообще трудно диагносцировать. В то же время престижная гениальная идея
    может быть выдвинута только сумасшедшим.
    Эффект 3) характеризуется способностью вызывать общее успокоение, снижение чувства страха,
    беспокойства и эмоциональной напряжённости вплоть до эмоциональной индифферентности
    (развития состояния психоаффективного безразличия к окружающему), но без снотворного эффекта.
    Возможна двигательная заторможенность и вялость. На ЭЭГ начинает доминировать медленная
    высокоамплитудная (синхронизированная) активность. Некоторые препараты могут вызывать
    только дремоту и способствовать наступлению сна, усиливать снотворное действие других
    препаратов, общих анестетиков и местных анальгетиков, ослаблять эффект психостимуляторов.
    Не все нейролептики проявляют седативное действие. Есть средства с активирующим
    (энергезирующим) эффектом. Обычно он проявляется при длительном применении. Такое действие
    в основном является положительным,
  • больные становятся оживлённее, активнее, веселее,
    улучшается их речь и связь с окружающим миром.
    127
    Характер действия нейролептиков зависит также от уровня применяемых дозировок. В низких
    дозах чаще наблюдается стимулирующее действие, особенно у производных пиперазина и
    бутирофенона. При увеличении дозы усиливаются тормозные эффекты, особенно собственно
    антипсихотическое действие.
    Активирующий или тормозный эффект зависит и от химического строения вещества: у
    левомепромазина и хлорпромазина независимо от дозы выражено седативное действие, т.е. это
    седатики, у карпипрамина и метофеназина – активирующее, т.е. они активаторы. Наконец, могут
    быть нейролептики с неспецифическим действием (галоперидол, рисперидон и др.) для
    купирования психомоторного возбуждения и курсового лечения при курсовой симптоматике.
    Эффект 4) можно считать побочным. Он заключается в адреноблокирующем (например, в
    снижении артериального давления и нарушении сердечного ритма), холиноблокирующем
    (например, в сухости во рту, атонии кишечника и мочевого пузыря, задержке эйякуляции) и
    дофаминоблокирующем действии (например, в снижении температуры тела, уменьшении либидо,
    увеличении массы тела). Вегетативные нарушения могут проявляться в увеличении сальности лица,
    замедлении ритма и уменьшении глубины дыхания.
    К характерным побочным эффектам нейролептиков относятся экстрапирамидные расстройства
    движений, возникающие после длительного приёма классических антипсихотических средств:
    повышается мышечный тонус, возникает тремор, двигательные пароксизмы. Такие расстройства
    сходны с болезнью Паркинсона и называются лекарственным паркинсонизмом, поскольку они
    возникают вследствие воздействия препаратов. Подавление дофаминергического действия в
    среднем мозге, как и при болезни Паркинсона, приводит к нарушению регулирующих тормозных
    влияний таких дофаминергических структур, как, например, чёрная субстанция, следствием чего и
    становятся экстрапирамидные расстройства. Моторные нарушения могут сохраняться в течение
    нескольких лет после отмены препарата (преимущественно у больных с органическими
    поражениями мозга).
    Лекарственный паркинсонизм обусловлен механизмом действия типичных нейролептиков. Их
    антипсихотический эффект связан с подавлением дофаминергической системы. Обычно речь идёт о
    блокаде постсинаптических D2-дофаминовых рецепторов промежуточного мозга. С блокадой этих
    рецепторов в гипофизе и гипоталамусе связывают дофаминоблокирующие побочные эффекты.
    Эффект на уровне рецепторов происходит почти мгновенно. После длительного применения
    развивается привыкание в отношении побочных эффектов, но не основного, антипсихотического
    действия. Поскольку многие виды шизофрении связывают с избыточной функцией
    дофаминергической системы, антипсихотический эффект традиционно связывают с
    антидофаминергическим действием и многие нейролептики обладают им.
    У шизофреников описано 4-5-кратное увеличение плотности D4-дофаминовых рецепторов. При
    этом у одного из наиболее активных антипсихотиков клозапина максимальное сродство к этому
    подтипу рецепторов.
    Один из самых первых антипсихотиков резерпин, ныне не использующийся как нейролептик из-за
    побочных эффектов, вызывает усиленный выброс (рилизинг) дофамина из пресинаптических
    окончаний, приводящее, в конце концов, к антипсихотическому действию. Это истощение хорошо
    128
    видно на электронномикроскопической фотографии, когда после воздействия препарата в синапсе
    практически полностью исчезают везикулы с дофамином.
    У шизофреников повышено содержание дофамина, прежде всего в височной доле, особенно в
    левой миндалине.
    Растительный аналог дофамина мецкалин, активирующий дофаминовые рецепторы, вызывает
    галлюцинации, в том числе цветные, сходные с шизофреническими. Точно так же предшественник
    дофамина диоксифенилаланин, усиливающий синтез и содержание этого медиатора, в больших
    дозах может вызвать шизоидные изменения поведения у людей.
    Хотя имеется и множество противоречий.
    Так, в низких дозах, также оказывающих антипсихотическое действие, дофаминергический
    нейролептик фиксируется не на пост-
    , а на пресинаптических окончаниях и активирует выброс
    дофамина. Посмертные исследования уровней дофамина и плотности дофаминергических
    рецепторов у шизофреников часто не выявляют отличий от нормы.

Ещё одной мишенью нейролептиков могут быть другие медиаторные системы,

серотонинергическая, холинергическая, адренергическая, гистаминергическая. Типичные
нейролептики часто связываются с их рецепторами, а при психозах регистрируется изменение
функционирования этих систем.
У шизофреников часто отсутствует одна из четырёх форм МАО, фермента, разрушающего
катехоламины, в частности серотонин.
С торможением норадренергических рецепторов ретикулярной формации и, возможно,
лимбической системы связывают седативное действие препаратов этого класса, с блокадой
холинергических и гистаминергических рецепторов – сонливость и интеллектуальные нарушения.
Уже упоминавшийся клозапин помимо блокады D4-
, в меньшей степени D2-дофаминергических
рецепторов лимбической системы, блокирует также м-холинорецепторы и 5-HT2-
серотонинергические рецепторы мозга, а нейролептик рисперидон также антагонист D2-
дофаминергических и 5-HT2-серотонинергических рецепторов.
В настоящее время внимание исследователей, занимающихся шизофренией, помимо
дофаминергической системы обращено также к глутаматергическим структурам. Наиболее
реальной причиной психотических расстройств считают нарушение баланса дофаминергической и
глутаматергической систем. Основанием для таких представлений стали новые данные о
изменении глутаматергической активности при различных психозах и влиянии нейролептиков на
глутаматергическую активность.
Экспериментальная интоксикация блокаторами глутаматергических рецепторов приводит к
нарушениям, подобным психозам.
У мышей-мутантов, у которых дефицит глутаматергических рецепторов,

  • NMDA-рецепторов 5-
    10% от нормы,
  • также наблюдаются поведенческие нарушения, подобные психозам.
    У шизофреников меньше содержание глутамата во фронтальной коре.
    129
    Применение нейролептиков восстанавливает поведение при этих нарушениях.
    Один из первых нейролептиков аминазин (хлорпромазин), классический препарат, в США
    рассматривается как эталон: там получила распространение концепция “
    хлорпромазинового
    эквивалента”, по которой все нейролептики сравнимы между собой и различаются только дозами,
    вызывающими соответствующие эффекты. Это исключает индивидуальные различия препаратов и
    целесообразность их комбинированного назначения. Г.Я Авруцкий и А.А.Недува ранжировали
    препараты и получили соотношения их активностей для антипсихотического действия и
    экстрапирамидных расстройств:
    терален<сонапакс<хлорпротиксен<аминазин<лепонекс<этаперазин<трифтазин<галоперидол<фт
    орфеназин<мажептил.
    Для успокаивающего действия это следующая последовательность: терален<
    сонапакс<неулептил<хлорпротиксен<лепонекс<аминазин.
    Для моторных побочных эффектов это: терален<сонапакс<карбидин< фреполол<
    этаперазин<трифтазин<галоперидол<фторфеназин<мажептил.
    Обычно нейролептики быстро выводятся из организма и требуют постоянного приёма по 2-3 раза в
    сутки. Это неудобно, а в острой стадии психоза и опасно: на самого больного нельзя рассчитывать,
    он может пропустить приём препарата. Созданы лекарственные формы продлённого действия.
    Пролонгированность эффекта обеспечивается замедлением высвобождения из тканевых депо
    (галоперидол-депо или галоперидол-деканоат), замедлением метаболизма (семап или
    пенфлюридол) или замедлением всасывания в результате создания специального
    микрокристаллического депо (имап) или специальных капсул (меллерил-ретард).
    При лечении нейролептиками могут быть самые разнообразные побочные эффекты, помимо
    лекарственного паркинсонизма. Это соматические нарушения из-за адренолитического (гипотония,
    головокружения, урежение ЧСС), холинолитического (сухость во рту, задержка мочеиспускания,
    запоры, понижение аппетита и т.д.) действия препарата, его влияния на обменные и эндокринные
    процессы. Могут быть нарушения любой системы,
  • крови, печени, пигментные нарушения.
    При злокачественном нейролептическом синдроме умирает до 38%, хотя само это нарушение
    бывает крайне редко (у 0,03-0,04%). Синдром характеризуется нарастанием психических,
    неврологических, соматических, вегетативных расстройств → обострение психоза → обострение
    психоза с экстрапирамидными расстройствами → ступор с каталепсией, переходящей затем в
    негативизм, когда нельзя изменить позу (любая попытка вызывает сопротивление), может быть
    короткое речевое возбуждение, иллюзорно-фантастические расстройства или помрачения
    сознания, гипертермия → вялый ступор, рефлекторные расстройства, диффузные ЭЭГ-изменения,
    соматические нарушения (дегидратация и изменение электролитического баланса крови) → отёк
    мозга, падение сердечной деятельности и может быть смерть. Отмена препарата не спасает
    больного. Причина синдрома, его механизмы неизвестны.
    Аминазин (Хлорпротиксен) – один из первых нейролептиков. Обладает также антидепрессивной,
    противорвотной и противосудорожной активностью. Купирует продуктивную симптоматику (бред,
    галлюцинации). Действие наступает через 20 мин. после приёма. Применяется при психозах,
    130
    климактических депрессиях, черепно-мозговых травмах, алкогольных делириях, расстройствах сна
    при тревоге и других психотических нарушениях. Как побочные эффекты могут проявиться
    экстрапирамидные расстройства, психомоторные торможения, повышенная утомляемость,
    головная боль, сухость во рту, нарушения зрения, гипотензия, запор, расстройство мочеиспускания.
    Галоперидол (Сенорм) – самый распространённый препарат, помимо антипсихотических обладает
    седативными и противорвотными свойствами. Главным образом блокатор постсинаптических
    дофаминергических рецепторов, но также тормозит высвобождение медиаторов, снижая
    проницаемость пресинаптических мембран, нарушает обратный нейрональный захват и
    депонирование. Устраняет изменения личности, бред, мании, галлюцинации, усиливает интерес к
    окружающему. Влияет на вегетативные функции при возбуждениях. Длительный приём изменяет
    эндокриный статус. Применяется при психомоторных возбуждениях различного происхождения,
    бреде и галлюцинациях, хорее Гентингтона, психосоматических нарушениях, неукротимой рвоте,
    расстройстве поведения в пожилом и детском возрасте, заикании и икоте.
    Клозапин (Лепонекс, Азалептин, Iprox и др.) – атипичный нейролептик с седативными свойствами.
    Дофаминовый блокатор в базальных ганглиях и в лимбической области, а также центральный и
    периферический холиноблокатор. Купирует возбуждение, поведенческие, мнестические и
    эмоциональные расстройства, подавляет агрессивность и импульсивность поведения. При этом
    практически не влияет не интеллект и на экстрапирамидные функции, но может вызывать
    мышечную слабость, сонливость, спутанность сознания, снижение артериального давления и
    головокружение, повышение температуры и другие изменения. Поскольку может меняться состав
    крови, в процессе лечения необходимо регулярно отслеживать её клеточный состав.
    3.3.8. НОРМОТИМИКИ (ПРОТИВОМАНИАКАЛЬНЫЕ СРЕДСТВА И СОЛИ ЛИТИЯ).
    Нормотимики (тимоизолептики) – это препараты для лечения циркулярных расстройств настроения.
    К таким расстройствам относятся маниакально-депрессивные психозы (циклотимии), в которых
    могут преобладать мании или депрессии. В случае профилактического применения нормотимики
    предупреждают появление и развитие маниакальной и депрессивной симптоматики. При
    длительном непрерывном применении они эффективны при шизоаффективных приступах
    (депрессивно-бредовых и маниакально-бредовых), при шизоаффективных психозах и
    приступообразнотекущей шизофрении. Препараты этого класса применяются также при
    аффективных нарушениях у больных хроническим алкоголизмом.
    К нормотимикам относят как специфические средства, так и

    малые” антиконвульсанты и
    блокаторы кальциевых каналов.
    Впервые антиманиакальное действие было обнаружено у солей лития. До сих пор литиевые
    препараты остаются самыми специфичными. Подавляя маниакальную активность, они не тормозят
    общую работу ЦНС, а в основном нормализуют работу мозга, приводят в порядок психическое
    131
    состояние, не оказывая общего седативного действия. Нормотимические механизмы действия
    солей лития неизвестны. Литий изменяет обмен Na+
    и K+
    , функционирование некоторых
    медиаторных систем. Одной из ведущих гипотез о механизмах антиманиакального действия Li+
    является предположение о конкуренции этого катиона с Na+: Li+ способен блокировать каналы
    Na+
    . Другая распространённая гипотеза – подавление холинергической, дофаминергической и
    ГАМК-ергической систем промежуточного мозга.
    Применяют различные соли Li+
    ,
  • карбонат, хлорид, йодид, ацетат, цитрат. Они более эффективны
    на маниакальной стадии и при агрессивности. Их назначают также в случае привыкания к другим
    психотропным препаратам, при мигрени и сексуальных отклонениях. На депрессию они сами
    отчётливо не влияют, но усиливают действие антидепрессантов (см. 3.3.9.), поэтому их применяют в
    комбинации с препаратами этого класса. Кроме того, препараты Li+
    предупреждают появление
    депрессий при отчётливой маниакальной стадии биполярного психоза.
    В течение всей терапии солями Li+ обязательно контролируют содержание этого электролита в
    крови для поддержания терапевтической концентрации и избежания выхода в область токсических
    концентраций. Антиманиакальная концентрация выше (0,8-1,5 ммоль/л) профилактической (0,5-0,8
    ммоль/л). Достигнув антиманиакального эффекта, дозу препарата снижают до профилактической.
    Различают ранние и поздние побочные эффекты. Ранние эффекты наблюдаются у трети больных в
    течение первых 2 недель лечения. Это диарея, тошнота, рвота (очень редко), сухость во рту,
    изменение вкуса, в частности постоянный солоноватый вкус во рту, изменение аппетита как в
    сторону усиления, так и ослабления. Тремор пальцев рук, наблюдающийся у почти половины
    больных, принимающих соли Li+
    , усиливается во время произвольных движений. Иногда к
    дрожанию пальцев верхних конечностей добавляется тремор мышц ног. Психические побочные
    эффекты – вялость, ощущение усталости, сонливости, снижение либидо. Эти ранние побочные
    эффекты у большинства проходят сами собой и не требуют специальной коррекции. Достаточно
    уменьшить разовую дозу, увеличив число приёмов лекарства и сохранив, таким образом, дозу
    суточную.
    Поздние эффекты наблюдаются на 2-3-м месяце хронического приёма лекарства. Это расстройства
    функционирования почек, что приводит к очень сильной жажде, избыточному потреблению
    жидкости, отёкам, синдрому несахарного диабета. Иногда это может приводить даже к
    необратимым морфологическим нарушениям в почках. Возможны (в некоторых сообщениях до 1/3
    больных) изменения деятельности сердца, очень часто – клеточного состава крови. Могут
    нарушаться функции щитовидной железы. У некоторых больных из-за повышенного аппетита
    увеличивается масса тела, что требует соблюдения диеты. Могут быть кожные изменения и
    выпадение волос. У половины больных сохраняется тремор пальцев рук, дрожание языка, век,
    изменения почерка, а в тяжёлых случаях – расстройства речи. Ещё реже (обычно в связи с
    передозировкой) бывают судорожные припадки, потеря сознания, кома. У больных может
    наблюдаться “
    автоматичность существования”, т.е. равнодушие, безразличность к происходящим
    вокруг событиям. Больные могут ощущать замедление мышления, ухудшение памяти,
    работоспособности. Изредка двигательная заторможенность может доходить до ступора. Эти
    психические побочные эффекты быстро исчезают после отмены препарата.
    132
    Наиболее распространён лития карбонат (Li2CO3). Его принимают внутрь во время еды. Лечение
    продолжается и при выраженном улучшении, чтобы избежать рецидива. Отменяется постепенно,
    путём увеличения интервалов между приёмами и уменьшения дозы. Пропущенные дозы не
    возмещают.
    “Малые” антиконвульсанты, используемые для лечения аффективных расстройств, уже описывались
    как противоэпилептические средства (см. 3.3.5.). Например, карбамазепин (финлепсин), натрия
    вальпроат (депакин), ламотриджин (ламиктал) и другие препараты. Их применяют, если соли лития
    не оказывают эффекта, в частности для профилактики циркулярных расстройств. Лечение
    начинается с меньших доз, которые постепенно повышаются до уровня терапевтических, т.е.
    приводящих к необходимому эффекту. Побочные эффекты, при которых приходится прекращать
    лечение этими лекарствами, бывают в 2 раза реже, чем при использовании солей Li+
    . Эти эффекты
    – тошнота, сухость и горечь во рту, искажение вкуса, атаксия, тремор, потеря аппетита, сонливость.
    У женщин может нарушиться менструальный цикл, у мужчин – снизиться либидо.
    При лечении карбамазепином возможно ускорение разрушения препарата за счёт так называемой

    индукции печёночных ферментов”. Из-за этого приходится повышать дозу лекарства.
    Блокаторы кальциевых каналов назначаются как для подавления маний, так и для профилактики
    обострений шизоаффективных расстройств. Нормотимическим действием обладают, например,
    верапамил (изоптин) и нифедипин (коринфар). Эти препараты относятся к другим классам
    фармакологических препаратов. Это даже не нейрофармакологические средства. Как побочные
    эффекты при их приёме иногда отмечаются тошнота, рвота, запоры, головокружения, кожные
    аллергии, снижение артериального давления и повышенная утомляемость.
    При использовании нифедипина может быть покраснение верхней части туловища, включая лицо,
    головная боль и отёк нижних конечностей.
    3.3.9. АНТИДЕПРЕССАНТЫ.
    Антидепрессанты – это лекарственные препараты, применяемые для лечения депрессий. В отличие
    от обычного ухудшения настроения, которое часто также называют депрессией, депрессивные
    расстройства как психические заболевания отличаются стойкостью. Такие больные утверждают, что
    изменения их состояния качественно отличаются от обычного ухудшения настроения, хотя и плохо
    описываются словами. Эти больные хорошо осознают свои психические дефекты,
  • их когнитивная
    сфера сохранна.
    Типичные признаки депрессивных расстройств встречаются в различных источниках с древних
    веков. Как психическое нарушение состояние депрессии описано в XIX веке. В конце этого века
    Э.Крепелином как психическое заболевание выделен маниакально-депрессивный психоз,
    характеризующийся чередованием стадий избыточно повышенного и чрезмерно подавленного
    настроения. В настоящее время депрессивные расстройства – одно из наиболее распространённых
    заболеваний. Согласно данным ВОЗ к концу ХХ века на планете им страдало не менее 200
    133
    миллионов людей. Поскольку депрессии, касаясь эмоциональной сферы, ощущаются субъективно,
    переносятся с трудом и не воспринимаются окружающими как

    сумасшествие”, т.е. как что-то
    постыдное, и вызывают сострадание, эти заболевания выявляются лучше других психических
    нарушений. Возможно, этим объясняется такая распространённость депрессий. Как бы то ни было,
    антидепрессанты – один из наиболее популярных классов психотропных препаратов, уступающий
    только транквилизаторам, которые тоже используют для борьбы с

    ненужными” настроениями, с
    тревожностью, для успокоения (см. 3.3.6.).
    В отличие от таких препаратов и веществ, как психостимуляторы и наркотики, антидепрессанты не
    улучшают настроения. Многие из лекарств, применяемых для лечения депрессий, не влияют на
    настроение здоровых людей. Эти средства устраняют стойкое плохое настроение и связанные с ним
    вегетативные расстройства, ухудшение сна, аппетита, психической и физической активности.
    Небольшая активация и эйфория или седативное действие, вызываемые антидепрессантами и
    веществами с антидепрессивной активностью в нормальных условиях, т.е. без депрессии,
    рассматриваются как побочный эффект.
    Поиск способов и средств воздействия на эмоции и лечения эмоциональных патологий упирается в
    знание механизмов эмоций. Нам достаточно хорошо известны морфологические закономерности
    реализации эмоций, нам известно о

    центрах удовольствия, отвращения, агрессии”, о центре

    внутреннего подкрепления и наказания”. Однако мы очень мало знаем о биохимических
    механизмах этих процессов. Известно участие эндогенных опиоидов и их антагонистов в генерации
    эмоций различного знака (см. 1.3.9.). Известны изменения некоторых медиаторных систем в
    определённых участках мозга при реализации тех или иных эмоций. Эти изменения не связаны с
    каким-то одним нейротрансмиттером, а касаются практически всех медиаторов. С изменениями
    настроения, в том числе патологическими, коррелируют гормональные сдвиги. Однако они не
    всегда специфичны для тех или иных эмоциональных изменений. В настоящее время преобладает
    мнение, что отрицательное настроение, в том числе депрессии, связаны с изменением
    функционирования моноаминергических систем, в первую очередь норадреналина и серотонина.
    Дефицит норадреналина обычно сопровождается снижением общей активности, а ГАМК-
    ергическим торможением норадренергической и серотонинергической активности объясняют
    анксиолитический эффект бензодиазепинов (см. 3.3.6.).
    Г.Мараньоном показано, что адреналин снижал порог возбуждения на какие-то значимые события
    у большинства испытуемых, если они не знали, что именно им вводят (см. Е.И.Николаеву, 2003).
    Гормон сам вызывал активацию только у 1/3 участников эксперимента. С.Шахтер также показал,
    что наиболее агрессивными были испытуемые, которые получили адреналин, но не знали этого.
    Если же им сообщали о том, что они получают, они значительно лучше контролировали свои
    эмоции. У пытавшихся покончить с собой в мозге был повышен уровень серотонина. Наконец, в
    пользу ведущей роли адренергической и серотонинергической систем говорят данные о действии
    классических антидепрессантов в первую очередь на эти медиаторные системы (см. Е.И.Николаеву,
    2003).
    Обычно антидепрессивный эффект проявляется не сразу после воздействия, а через несколько
    дней или даже недель регулярного приёма препарата. В то же время для биохимических
    134
    изменений достаточно одного введения – через несколько минут (или десятков минут) после
    всасывания и достижения мишени препарат тем или иным путём активирует медиаторную систему.
    Если бы депрессия была связана с недостаточностью соответствующего медиатора, эффект
    проявлялся бы сразу, “на кончике иглы”. Однако после регулярного воздействия антидепрессанта
    чувствительность постсинаптических рецепторов этих медиаторных систем снижается. По времени
    это совпадает с проявлением антидепрессивного эффекта препарата. Получается, что депрессия
    связана не с дефицитом норадреналина и серотонина, а, скорее, наоборот, с их избыточной
    активностью. По-видимому, мозг защищается от усиления воздействия медиатора
    антидепрессантом, уменьшая плотность и снижая чувствительность своих постсинаптических
    рецепторов. Это прежде всего β-адренорецепторы и 5НТ2-серотониновые рецепторы.
    Резерпин, блокирующий депонирование норадреналина в пресинаптических везикулах, приводит, в
    конце концов, к истощению пресинаптических адренергических окончаний и угнетению
    адренергической синаптической передачи. Это подавление норадренергической активности
    заканчивается выраженным седативным эффектом и сонливостью. В середине ХХ века этот
    препарат даже использовали как антипсихотическое средство (нейролептик, см. 3.3.7.), но
    угнетения норадренергической системы оказалось недостаточно для применения резерпина в
    качестве антидепрессанта.
    Следовательно, механизм депрессивных эмоциональных расстройств не сводится только к
    норадренергическим и серотонинергическим изменениям. Для возникновения депрессии
    активация этих медиаторных систем необходима, но недостаточна, также как для
    антидепрессивного эффекта необходимо, но недостаточно угнетение этих систем. Создатели первых
    антидепрессантных препаратов не могли опираться на эти положения. Эти закономерности были
    выведены из результатов изучения механизмов действия уже созданных лекарственных средств.
    В настоящее время выделяют 2 группы “
    типичных
    ” (классических) антидепрессантов и

    атипичные”
    антидепрессанты, куда входят все остальные препараты этого класса. В зависимости от принципа
    классификации (химического строения, эффекта, механизма действия) “атипичные”
    антидепрессанты делятся на 2-4 подгруппы. Деление на 3 основные группы основано на
    механизмах действия этих лекарств.
    Одно из первых антидепрессантных средств, как и множество других фармакологических классов,
    групп и отдельных препаратов, изобретено как бы случайно. В 1957 г. при исследовании
    противотуберкулёзного вещества у соединений была выявлена способность вызывать небольшую
    эйфорию и общее возбуждение. Дальнейшее изучение этого вещества в психиатрии показало его
    эффективность при лечении депрессий. Из этого соединения был сделан препарат ипрониазид
    (ипразид). Затем были созданы аналоги ипрониазида, используемые до настоящего времени (сам
    ипрониазид в Российской Федерации уже не применяется). Изучение механизмов
    антидепрессивного действия этих соединений показало, что они подавляют активность МАО
    (моноаминоксидазы), – фермента, разрушающего моноамины. Из-за инактивации МАО моноамины
    не метаболизируются при выделении из синаптических окончаний, накапливаются и должны
    усиливать, таким образом, своё действие. Как уже говорилось, антидепрессивный эффект
    развивается через 1-2 недели после хронического применения, а не в результате активации
    моноаминергических трансмиттерных систем через несколько часов после однократного
    135
    воздействия препарата. Уменьшение плотности и чувствительности постсинаптических
    моноаминовых рецепторов, о котором говорилось выше, у данной группы препаратов не
    обнаружено, хотя этот механизм их действия не исключён. Возможно, эффект связан с действием
    на какие-то другие биохимические, в том числе медиаторные, системы. Как бы то ни было, все эти
    лекарственные средства разного химического строения объединяет способность угнетать фермент
    МАО, поэтому они объединены в группу ингибиторов МАО.
    Как уже говорилось, есть 2 типа этого фермента. МАО-А метаболизирует преимущественно
    норадреналин, адреналин, серотонин и дофамин, а МАО-Б – другие амины. Ингибиторы МАО,
    угнетающие этот фермент неизбирательно (как форму А, так и форму Б), изменяют метаболизм
    аминов во всём организме, поэтому очень токсичны, имеют много побочных эффектов, и сейчас их
    применяют редко.
    Ингибиторы МАО могут подавлять активность фермента необратимо, “насовсем”. Восстановление
    активности моноаминоксидазы вскоре после её “
    выключения” таким антидепрессантом
    невозможно и организму приходится синтезировать МАО заново, что, конечно, невыгодно и
    требует около 2 недель. Все необратимые ингибиторы МАО неизбирательны, при их действии
    организм временно “
    теряет” обе формы фермента. Тем не менее, неизбирательных ингибиторов
    МАО необратимого действия среди антидепрессантов-ингибиторов МАО большинство, хотя, как
    говорилось, теперь их применяют редко.
    Эти препараты нельзя применять вместе со многими другими лекарственными средствами, так как
    они резко усиливают и продлевают биохимические эффекты этих средств. Такое комбинированное
    действие становится токсичным. Из-за длительного угнетения МАО и некоторых других ферментов
    во всём организме повреждаются различные внутренние органы, например, печень. Ингибиторы
    МАО этой группы возбуждают ЦНС, что помимо психологического возбуждения, эйфории, может
    приводить к бессоннице, тремору, снижается судорожный порог (несмотря на возбуждающее,
    эйфоризирующее действие этих препаратов, привыкание к ним и зависимость от них не
    развивается).
    Совместное действие этих антидепрессантов с алкоголем, наркотическими анальгетиками (которые
    могут использоваться больными как наркотики) и рядом седативных лекарственных средств ведёт к
    резкому торможению активности ЦНС, что, в свою очередь, приводит к падению давления,
    угнетению дыхания и расстройству сознания.
    Приём таких ингибиторов МАО совместно с оральными противозачаточными средствами усиливает
    токсическое действие контрацептивов на печень.
    Наконец, применение антидепрессантов этой группы крайне неудобно практически –
    использование этих лекарств требует соблюдения специальной диеты. Дело в том, что МАО
    разрушает не только амины головного мозга, но и другие вещества на периферии, в том числе
    соединения, усиливающие выброс норадреналина, например, тирамин. Тирамин в больших
    количествах содержится во многих пищевых продуктах, таких как сыр, копчёности, сметана, кефир,
    кофе, шоколад, красное вино, куриная и говяжья печень, пиво, бобовые, дрожжи, бананы, авокадо,
    консервированные финики. В нормальных условиях тирамин из этих продуктов метаболизируется
    моноаминоксидазой, выделяющейся из стенок кишечника и из печени. При угнетении активности
    136
    МАО тирамин из продуктов не разрушается и активирует выброс норадреналина, который и так
    накапливается в пресинаптических окончаниях вследствие ингибирования фермента. Таким
    образом, действие ингибиторов МАО в этом случае имеет 2 мишени, связанные с активацией
    норадренергической активности: 1) подавление метаболизма норадреналина (что приводит к
    увеличению количества этого медиатора) и 2) угнетение разрушения тирамина (что приводит к
    усилению выброса норадреналина из нервных окончаний). Такое избыточное действие этого
    нейротрансмиттера приводит к гипертоническому кризу, стенокардии, сердечной аритмии,
    повышению температуры, судорогам, повышению внутриглазного давления и другим острым
    расстройствам. Такой эффект ингибиторов МАО, развивающийся в присутствии тирамина, назвали

    тираминовым” синдромом. Иногда его также называют

    сырным эффектом” (“cheese effect”).
    Пациенту нужно помнить весь список
    “запрещённых” продуктов. Больной может ошибиться, что-то
    забыть, и в результате разовьётся “тираминовый” синдром. Больные с депрессией склонны к
    суициду, поэтому не исключено, что нарушение диеты (тем более такое приятное, как красное
    вино, куриная печень, авокадо) может быть целенаправленным.
    Среди неизбирательных ингибиторов МАО необратимого действия один из наиболее эффективных
    препаратов трансамин (парнат, транилципромин). Его эффект развивается через 2-7 дней.
    Ниаламид (ниамид, нуредал) – один из наименее эффективных антидепрессантов этой группы,
    однако он и менее токсичен. Его эффект развивается через 12-14 дней.
    Неизбирательные ингибиторы МАО обратимого действия также угнетают активность как МАО-А,
    так и МАО-Б, но только на время. Их действие короче, эффект выражен слабее, зато они менее
    токсичны, у них меньше побочных эффектов. Эти препараты не требуют соблюдения специальной
    диеты – хотя артериальное давление при сочетании таких лекарств с тирамином может
    повышаться, это не столь катастрофично, как при взаимодействии тирамина с ингибиторами МАО
    необратимого действия. Тем не менее, ингибиторы МАО и этой группы не следует применять
    совместно с препаратами, усиливающими функции норадренергической и серотонинергической
    систем, повышающих давление крови.
    К неизбирательным ингибиторам МАО обратимого действия относятся инказан (метралиндол),
    индопан, сиднофен. У индопана и сиднофена настолько выраженное активирующее действие, что
    их даже относят к психостимуляторам (см. 3.3.10.). Тем не менее, они обладают и
    антидепрессивными свойствами. Инказан усиливает действие норадренергической и
    серотонинергической систем, не только угнетая активность МАО, но и подавляя обратный захват
    моноаминов, что также приводит к их накоплению у синаптического окончания и усилению их
    действия.
    Поскольку медиаторы в нервной системе разрушаются моноаминоксидазой типа А,
    исследователей, занимающихся созданием антидепрессантов, мало интересовали обратимые
    ингибиторы МАО-Б. В конце концов, были созданы ингибиторы МАО-А обратимого действия. Из-за
    своей “обратимости” их эффект, как и у неизбирательных ингибиторов МАО обратимого действия,
    короче и слабее, чем у ингибиторов необратимого действия. Они в большинстве своём также не
    требуют соблюдения диеты, побочные эффекты менее выражены и сходны с теми, которые
    наблюдаются при использовании неизбирательных ингибиторов МАО обратимого действия
    137
    К этой группе антидепрессантов относятся, например, моклобемид и пиразидол (пирлиндол).
    Моклобемид, оказывая антидепрессивное действие, повышает двигательную активность, подавляет
    социофобии и облегчает межличностные контакты, улучшает сон. В качестве побочных эффектов
    могут наблюдаться головокружения, ажитации, тревога, спутанность сознания и др.
    Пиразидол помимо антидепрессивного действия обладает также ноотропной активностью (см.
    3.3.11.), т.е. способностью улучшать когнитивные процессы. Он, как и инказан, помимо угнетения
    активности МАО-А частично подавляет обратный захват моноаминов. В отличие от большинства
    ингибиторов МАО оказывает седативное действие при ажитированных состояния. Как побочные
    эффекты отмечаются тошнота, тремор рук, головокружения и др.
    Одновременно с ипрониазидом был создан другой антидепрессант с иным механизмом действия.
    Его назвали имипрамином (имизином, мелипрамином, тофранилом). Предполагают, что это
    лекарственное средство тормозит обратный захват моноаминов,

– норадреналина и серотонина,

пресинаптическим окончанием. Это приводит к накоплению медиаторов около постсинаптических
рецепторов и, как следствие, к усилению их действия. Выше уже говорилось, что через несколько
дней после начала хронического введения антидепрессанта плотность постсинаптических
рецепторов и их чувствительность к этим трансмиттерам уменьшается и развивается
антидепрессивный эффект. Согласно такому механизму этот препарат дал начало другой группе
типичных антидепрессантов – ингибиторам обратного захвата моноаминов. Эта группа менее
токсична и у неё меньше побочных эффектов по сравнению с ингибиторами МАО. Поэтому
ингибиторы обратного захвата моноаминов предпочтительнее. Тем не менее, многие и из этих
препаратов не используют, например, при заболеваниях сердца, при беременности, у детей.
Имипрамин, помимо воздействия на систему моноаминов, демонстрирует холинолитический (м-
холиноблокирующий) эффект на периферии. Кроме того, имипрамин оказывает выраженное
антигистаминное действие.
В отличие от ингибиторов МАО, имипрамин может вызывать как небольшое возбуждение, так и
оказывать седативное действие. При регулярном приёме имипрамина антидепрессивный эффект
проявляется через 2-3 недели.
Молекула имипрамина представляет собой три цикла и линейную цепочку, отходящую от
центрального кольца. На основании этого имипрамин и его химические аналоги объединяются в
группу трициклических антидепрессантов. Некоторые из препаратов этой группы тормозят
обратный захват как норадреналина, так и серотонина. Другие – преимущественно норадреналина,
третьи – серотонина. Поэтому трициклические антидепрессанты, впрочем, как и другие ингибиторы
обратного захвата моноаминов, можно различить также по избирательности угнетения обратного
захвата.
С блокадой м-холино-
, α1-адрено- и Н1-гистаминовых рецепторов связывают отрицательные
побочные эффекты лекарств этой группы. Новые трициклические антидепрессанты такие рецепторы
не блокируют, и, вероятно, из-за этого побочные эффекты при их использовании возникают
намного реже.
138
К неспецифическим трициклическим ингибиторам обратного захвата моноаминов, т.е. к
препаратам, угнетающим захват обоих медиаторов, относятся имипрамин, амитриптилин
(триптизол, эливел), доксепин (синекван) и, по-видимому, азафен (азаксазин, дизафен).
Амитриптилин – наиболее распространённый и один из наиболее активных антидепрессантов.
Помимо сильного антидепрессивного действия, у этого препарата имеется также анксиолитический
и выраженный седативный эффекты. Лечебное действие развивается через 10-20 дней после
начала приёма. М-холиноблокирующий и противогистаминный эффекты амитриптилина сильнее,
чем у имипрамина. При длительном воздействии препарата развивается зависимость к нему.
Несмотря на выраженный седативный эффект, препарат противопоказан при эпилепсии Побочные
эффекты сходны с имипрамином.
Доксепин, как и амитриптилин, помимо антидепрессивных обладает также седативными и
анксиолитическими свойствами. Действие и противопоказания сходны с амитриптилином.
Возможно развитие зависимости.
Азафен – самый мягкий трициклический антидепрессант. Он оказывает также седативное действие.
Его применяют при лёгких и средних депрессиях. Так как у него нет холинолитического действия и
отсутствуют многие побочные эффекты, его удобнее применять при амбулаторном лечении.
К трициклическим антидепрессантам, угнетающим обратный захват преимущественно
норадреналина, относится дезипрамин (петилил). Это метаболит имипрамина, также обладающий
антидепрессивной активностью и поэтому используемый как самостоятельный препарат.
Дезипрамин помимо антидепрессивного эффекта оказывает также стимулирующее действие. По
остальным свойствам он сходен с имипрамином, но обладает меньшим холинолитическим
действием.
К трициклическим антидепрессантам, угнетающим обратный захват преимущественно серотонина,
относится кломипрамин (анафранил). Его нельзя сочетать с другими лекарственными средствами,
усиливающими серотонинергическую активность, из-за опасности развития “
серотонинового
синдрома”
, проявляющегося в спутанности сознания, нарушениях деятельности сердечно-
сосудистой системы, повышении температуры, желудочно-кишечных расстройствах и других
дефектах, которые могут даже представлять опасность для жизни.
Кломипрамин проявляет как стимулирующее, так и седативное действие. Лечебный эффект
достигается на первой неделе применения. Препарат блокирует α1-адренергическую и м-
холинергическую системы, обладает антигистаминными свойствами. Побочные эффекты сходны с
другими антидепрессантами.
К “
атипичным” антидепрессантам относятся препараты с отличными от классических механизмами
действия и/или отличающиеся по химическому строению от трициклических антидепрессантов.
Они не угнетают ни МАО, ни обратный захват моноаминов. Сюда входят: 1) трициклические
антидепрессанты, не тормозящие обратный захват медиаторов (например, иприндол); 2)
четырёхциклические (тетрациклические) антидепрессанты, выраженно не тормозящие обратный
захват медиаторов и не ингибирующие МАО; 3) тетрациклические препараты, как тормозящие
обратный захват медиаторов, так и ингибирующие МАО (сюда можно отнести мапротилин,
139
миансерин и тразодон); 4) антидепрессанты разных химических групп, в частности бициклические
соединения (сюда можно отнести флуоксетин). Как видно, “атипичность” препаратов обусловлена в
первую очередь их химическом отличием от

типичных” трициклических антидепрессантов. Только
в группе 1), несмотря на трицикличность молекулы, отличие механизма действие от классического
не позволило отнести их к

типичным” антидепрессантам. Иногда группы 2) и 3) объединяют из-за
сходства их химического строения.
Например, мапротилин (людиомил) – ингибитор обратного захвата моноаминов, но у его молекулы
центральное кольцо не плоское, а трёхмерное, за счёт чего в центре молекулы получается не одно,
а два двухмерных кольца. Поэтому мапротилин относится к тетрациклическим антидепрессантам.
Он – неспецифический блокатор обратного захвата моноаминов, т.е. подавляет обратный захват как
норадреналина, так и серотонина.
Мапротилин обладает стимулирующими, седативными и анксиолитическими свойствами.
Седативный эффект более выражен. Мапротилин блокирует α-адренорецепторы, холинорецепторы
и гистаминные рецепторы головного мозга. Может вызывать различные побочные эффекты. Не
применяется при повышенной судорожной готовности, при алкогольном и лекарственных
отравлениях и при нарушениях функций печени и почек.
Из четырёх колец состоят миансерин (леривон) и тразодон (триттико), но их структура двухмерная.
Миансерин также неспецифический блокатор обратного захвата моноаминов, а тразодон –
ингибитор обратного захвата преимущественно серотонина, т.е. “специфический антидепрессант”.
Оба препарата обладают также седативным и снотворным действием, но при этом могут вызвать
судороги и даже судорожный припадок.
Флуоксетин (прозак) – бициклический ингибитор обратного захвата серотонина, т.е.
“специфический антидепрессант”.
Флуоксетин помимо антидепрессивной активности обладает слабыми психостимулирующими
свойствами. Он очень слабый блокатор м-холинергических и гистаминных рецепторов. Лечебный
эффект флуоксетина развивается через 1-4 недели применения. Токсичность препарата
относительно невысокая.
В последнее время созданы антидепрессанты, которые угнетают обратный захват моноамина
дофамина, а не традиционных норадреналина и серотонина, т.е. это
“специфические
антидепрессанты”. Например, аминептин, бупропион, номифензин.
3.3.10. ПСИХОСТИМУЛЯТОРЫ.
Уже, наверное, тысячи лет люди ищут способы, как снимать чувство усталости и давать ощущение
бодрости и силы. За эти многие сотни лет найдены различные средства растительного
140
происхождения, вызывающие эйфорию и хорошее настроение. Однако, как правило, эти средства
пригодны только как наркотики, как развлечение, но не для повышения трудоспособности,
внимательности, скорости реакции, не для специальных прикладных целей. Более того, вещества,
вызывающие эйфорию, часто замедляют реакцию и вызывают дремотное состояние, как морфин,
обуславливающий эффект древнего опия. Только в конце ХIХ в. появились требуемые вещества,
которые в первой половине ХХ в. стали использоваться как препараты. По характеру действия их
так и назвали психостимуляторами. У них есть несколько синонимов – психотоники,
психоаналептики, психомоторные стимуляторы, психоэнергизирующие средства. Есть другие группы
препаратов, также активирующих ЦНС,
– аналептики (см. 3.3.4.) и ноотропы (см. 3.3.11.).
Психостимуляторы отличаются от них тем, что не только активизируют нервную систему, но делают
эту активацию субъективно ощущаемой: они дают чувство силы и бодрости, повышают умственную
и физическую работоспособность и выносливость, уменьшают чувство усталости. Их эффект
особенно заметен при утомлении. Эти средства уменьшают сонливость, сокращают сон, в том числе
и вызванный различными веществами. Появившееся чувство бодрости, как правило, улучшает
настроение. Эффект психостимуляторов наступает быстро, вследствие изменения функционального
состояния мозга, которое ясно ощущается принявшим препарат и хорошо определяется
наблюдателем по новому поведению испытуемого или больного.
Под действием психостимулятора обычно увеличивается двигательная активность, т.е. в единицу
времени совершается больше движений, объект перемещается на большее расстояние. Часто
соединения этого класса ускоряют выработку условных рефлексов, однако это зависит от
индивидуальной силы нервной системы, от типа высшей нервной деятельности: при слабой
нервной системе доза, в которой обучаемость улучшается, ниже. При более высокой дозе,
активирующей сильную нервную систему, у владельца слабой нервной системы может
наблюдаться уже запредельное торможение в виде угнетения условных рефлексов, сонливости,
вялости.
Общая слабость и сонливость могут наблюдаться и в период последействия, когда прекращается
основной стимулирующий эффект вещества.
Психостимуляторы пытались использовать для лечения у детей синдрома гиперактивности с
дефицитом внимания (20-е годы ХХ в.), для лечения героиновой зависимости (до 60-х годов ХХ в.).
Сейчас они предназначены для лечения нарколепсий, астений, последствий заболеваний,
приведших к сонливости, вялости, апатии, астении, некоторых форм паркинсонизма. Тем не менее,
в сравнении с другими психотропными средствами психостимуляторы применяют редко. Это
связано, прежде всего, с развитием привыкания и зависимости к препарату: обычно – чем выше
эффективность препарата, тем больше опасность зависимости. В Российской Федерации
стимуляторы как лекарственные средства можно получить только по специальным рецептам, так
как они входят в
“Перечень наркотических средств, психотропных веществ и их прекурсоров”, т.е.
предшественников (см. Раздел 4). Всемирная Организация Здравоохранения относит эти препараты
не к лекарствам, а к наркотическим средствам. Резкая отмена длительно принимавшихся
психостимуляторов ведёт к развитию синдрома отмены, проявление которого специфично для
этого класса: абстиненция характеризуется вялостью, сонливостью, повышенной утомляемостью,
эмоциональной лабильностью.
141
Пстихостимуляторы, естественно, используются в специальных целях, в том числе силовыми
структурами и спецслужбами. Во время Второй мировой войны их применяли все воюющие
стороны.
По механизму действия психостимуляторы можно разделить на 2 группы – усиливающие эффект
норадреналина и действующие через аденозиновые системы. Активность препаратов, которые
влияют на норадренергическую систему, выше. Эти препараты делятся на подгруппы по
химическому строению: фенилалкиламины или амфетамины, пиперидины и сиднонимины.
Препараты, действующие на аденозиновые системы, химически относятся к метилксантинам.
В качестве наиболее эффективного психостимулятора обычно называют амфетамин (фенамин и
др.). Всё сказанное об эффектах соединений этого класса относится к данному препарату прежде
всего. Он сокращает время реакции (рефлекса), повышает способность к восприятию, подавляет
чувство голода, стимулирует дыхание. Продолжительность действия препарата – 2-8 ч. На ЭЭГ при
действии амфетамина регистрируется десинхронизация, характерная для активации переднего
мозга ретикулярной формацией, т.е. психостимулятор влияет на функционирование нервных клеток
этой структуры. Однако допускают, что активация корковых нейронов может осуществляться не
только через ретикулярную формацию, но и непосредственно самим стимулятором. Обнаружено,
что амфетамин активирует также лимбическую систему, что может сказываться на эмоциональном
фоне и готовности к тем или иным эмоциям. По-видимому, фенамин влияет на пищевой центр в
гипоталамусе, чем объясняют подавление чувства голода этим стимулятором. Биохимический
механизм действия препарата связывают с активацией пресинаптического выброса норадреналина
и дофамина, с торможением обратного захвата этих медиаторов и с угнетением ферментов,
ускоряющих их разрушение. Всё это приводит к увеличению количества медиаторов у
постсинаптической мембраны и продлению их действия на постсинаптические рецепторы, что
якобы определяет специфический психостимулирующий эффект. Следовательно, амфетамин
действует не прямо на постсинаптические рецепторы катехоламинов, а через усиление действия
медиаторов, т.е. опосредованно.
Как это обычно бывает, выраженное основное действие сопровождается множеством побочных
эффектов: препарат действует на норадренергические и дофаминергические системы и на
периферии. Это, прежде всего, приводит к изменению функционирования сердечно-сосудистой
системы – к повышению артериального давления, учащению сердечных сокращений (тахикардии),
нарушению их ритмичности. Могут наблюдаться и другие побочные эффекты, например, тошнота,
озноб, головокружения, а при длительном применении помимо опасности развития лекарственной
зависимости – нервно-псхические расстройства.
Среди пиперидинов можно назвать пиридрол (пипрадол) и меридил (метилфенидата гидрохлорид,
центедрин). Пиридрол так же активен, как и амфетамин, меридил слабее. Преимущество этих
средств перед амфетамином – меньшие побочные эффекты, особенно в отношение сердечно-
сосудистой системы.
Наиболее популярный психостимулятор – это сиднокарб. Он был создан в СССР и относится к
сиднониминам. Его максимальный эффект развивается медленнее, чем у амфетамина, зато
сиднокарб действует дольше. Он не вызывает двигательного возбуждения и эйфории, что снижает
142
опасность развития лекарственной зависимости. Двигательное возбуждение, беспокойство,
бессонница и повышение давления могут быть только при передозировке, т.е. это даже не
побочные эффекты препарата. Эффект сиднокарба связан, прежде всего, с активацией
норадренергических механизмов. В настоящее время применяется другой сиднонимин – мезокарб.
Помимо вышеназванных целей, эти препараты используются для коррекции действия седативных
средств (нейролептиков, транквилизаторов), при лечении алкоголизма и у детей с задержкой
развития и при органических заболеваниях ЦНС, приводящих к заторможенности.
Наиболее известный психостимулятор,

  • кофеин,
  • применяется большинством в составе чая и кофе.
    Согласно легенде он был открыт около 850 г.н.э. в Абиссинии. Пастух рассказывал, что его козы,
    поев красных ягод с тёмнолистного куста, танцевали всю ночь без устали. Этим рассказом
    заинтересовались служители храма, стали экспериментировать с ягодами и придумали из него
    вкусный напиток, позволявший долго оставаться бодрым во время религиозных отправлений.
    Вскоре об этом изобретении узнали в других храмах, а затем и на прочей обширной территории;
    кофе стал популярным напитком.
    Кофеин – наиболее мягкий препарат среди стимуляторов. Он относится к метилксантинам. Кофеин
    применяется при более лёгких нарушениях, связанных с торможением функций ЦНС, сердечно-
    сосудистой и дыхательной систем, при снижении работоспособности. Всё сказанное о
    психостимуляторах приложимо и к кофеину, но его эффекты значительно слабее. Он может
    вызывать некоторое беспокойство и возбуждение, бессонницу, изменять деятельность сердечно-
    сосудистой системы. При регулярном длительном приёме к нему может развиваться слабая
    зависимость (см. 4.2.5.). Эффект, как и у других соединений этого класса, зависит от силы нервной
    системы, поэтому на некоторых людей кофе и крепкий чай вместо бодрящего оказывают
    снотворное действие. Кофеин повышает активность некоторых ненаркотических анальгетиков (см.
    3.3.1.), улучшая их биодоступность, и снижает активность снотворных и наркотических средств,
    поэтому как компонент комбинированного препарата он входит в состав лекарственных форм
    кислоты ацетилсалициловой, парацетамола, анальгина, цитрамона, фенобарбитала и др.
    Эффект кофеина обусловлен в частности подавлением активности фермента, разрушающего
    циклический аденозинмонофосфат (цАМФ), что приводит к накоплению последнего. Однако, более
    важную роль в стимулирующем действии кофеина, по-видимому, играет действие этого вещества
    на аденозиновые рецепторы в качестве конкурентного антагониста аденозина.
    Кофеин блокирует пуриновые рецепторы, в естественных условиях взаимодействующие с АМФ и
    таким образом подавляющие выброс медиатора из мотонейрона, снижающие активность и
    обеспечивающие таким путём отдых и ресинтез АТФ из АМФ и АДФ. С этой же целью при
    накоплении АМФ у нас возникает чувство усталости. При уменьшении содержания АМФ это чувство
    снижается и даже исчезает и мы снова начинаем действовать. Блокада аденозиновых рецепторов
    кофеином уменьшает их эффекты, как будто у нас снизилось содержание АМФ и уменьшилась
    потребность в отдыхе (и в ресинтезе АТФ). Мы вновь чувствуем бодрость и прилив сил, хотя
    таковых реально не было: просто мы, выпив кофе или крепкий чай, закрыли от своих рецепторов
    накопленную нами АМФ.
    143
    Другие растительные продукты также широко известны в качестве средств, снижающих усталость и
    повышающих работоспособность, например, плоды и настойка лимонника, корень и настойка
    женьшеня и другие. Многие из них, как и настоящие психостимуляторы, противопоказаны при
    исходном возбуждении, бессоннице, повышенном давлении, применяются только при назначении
    врача. Некоторые из этих препаратов, например, продукты женьшеня, можно отнести и к
    ноотропам (см. 3.3.11.).

Добавить комментарий

Ваш адрес email не будет опубликован. Обязательные поля помечены *